IgA腎病與干細胞異常相關(guān)性研究進展＊

中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院兒科（沈陽110001）

李 維 綜述 姜 紅 審校

Ig A腎?。↖g A nephropathy，Ig AN）是一免疫病理學診斷名稱，其特征是腎小球系膜區(qū)有彌漫性的Ig A沉著，臨床上常以反復發(fā)作肉眼血尿或鏡下血尿為主要特點，可伴有不同程度的蛋白尿，但個體臨床表現(xiàn)差異大，輕者可僅表現(xiàn)鏡下血尿，嚴重者呈急進性腎炎。既往認為Ig A腎病的預后良好，但最近有大規(guī)模流行病學調(diào)查表明［1］，其10年的腎存活率為96.4%，20年的腎存活率為73.9%，近25%患者仍面臨有慢性腎功能不全的危險。而各種腎臟疾病發(fā)展為終末期腎功能衰竭時只能借助于腎臟替代治療-透析和腎移植。隨著干細胞研究的深入，一些學者認為Ig A腎病發(fā)病可能與骨髓干細胞（BMSC）異常有關(guān)，這為Ig A腎病的發(fā)病機制及治療提供了一個新的研究方向。

1 Ig A腎病 于1968年被法國學者Berger首次發(fā)現(xiàn)，也稱為Ber ger病，Ig A腎病作為一種獨立疾病，與其他腎臟疾病的臨床、病理特征均不同，臨床上約40%～45%的患者表現(xiàn)為肉眼或鏡下血尿，35%～40%的患者表現(xiàn)為鏡下血尿伴蛋白尿，其余表現(xiàn)為腎病綜合征和腎功能衰竭。Ig A腎病是世界范圍內(nèi)一種常見的腎小球疾病，它的流行在不同洲、不同國家或在一個國家不同地區(qū)的差異很大，如亞洲的日本、新加坡，Ig A腎病的發(fā)病率占原發(fā)性腎小球疾病的50%，而美國西部的印第安人低發(fā)區(qū)只占2%，我國Ig A腎病的發(fā)病率占原發(fā)性腎小球疾病的15%～32%［2］。Ig AN的典型癥狀是與上呼吸道感染相關(guān)的肉眼血尿。任何年齡均可發(fā)病，但是以20～30歲中青年多見，男性為主。目前對本病的診斷依靠腎活檢免疫病理檢查，病理特點是腎小球系膜細胞增生及系膜基質(zhì)增加，系膜區(qū)和（或）腎小球血管袢出現(xiàn)以Ig A沉積為主，伴或不伴有Ig G和Ig M的免疫球蛋白及補體成分的沉積。

2 Ig AN發(fā)病機制

2.1 免疫功能異常：目前多數(shù)研究資料提示免疫功能異常造成了Ig A腎病。

2.1.1 IgA產(chǎn)生增多：①研究者發(fā)現(xiàn)Ig A腎病患者產(chǎn)生Ig A的漿細胞增多，并證明不是由抗原介導的體液免疫反應(yīng)增強，而是多克隆B細胞活化生成，Ig A腎病患者外周血B淋巴細胞即使缺乏刺激也顯示出不正常Ig A分泌率升高。進一步尋找免疫學異常的根源提示：T細胞功能異常促成了B細胞產(chǎn)生Ig A增加，尤其是T輔助淋巴細胞（Tα4）的數(shù)量在Ig A腎病患者是增加的，它能開啟B細胞從Ig M到Ig A的合成。已發(fā)現(xiàn)本病可有T輔助細胞（CD4）增加和T抑制細胞（CD8）減少；具有轉(zhuǎn)換Ig M合成為Ig A合成的Ta4細胞增加；②呼吸道及腸管免疫異常引起大量Ig A在循環(huán)中積聚，Ig AN的發(fā)病常常繼發(fā)于呼吸道或消化道黏膜感染，有一些病原體與Ig AN有一定的關(guān)系，如副流感嗜血桿菌，幽門螺旋桿菌等，有些學者認為Ig AN的部分發(fā)病原因可能與HBV-Ag沉積有關(guān)［3］；③先天性體質(zhì)異常，機體產(chǎn)生Ig A的功能異常旺盛。本病病人血清和系膜中可檢出抗牛血清白蛋白多克隆基因型抗體，其滴度與血尿相關(guān)。最近，有人用從病人腎皮質(zhì)和腎小球中獲得的Ig A得到了5種單克隆抗基因抗體，它們與病人血清或漿細胞反應(yīng)差，而與其腎臟組織有很高的反應(yīng)率，提示腎臟的沉積是與這些多克隆Ig A抗體的異常性質(zhì)有關(guān)。

2.1.2 IgA清除下降：①肝膽系統(tǒng)的功能異?；蛉砭W(wǎng)狀吞噬功能減弱，使腸管內(nèi)的Ig A不能正常的被清除而進入體循環(huán)在腎臟中沉積；②腎小球系膜功能缺陷不能清除沉著在該區(qū)的免疫復合物而致病。③IgA1結(jié)構(gòu)異常：在Ig A腎病患者中，β1，3-半乳糖轉(zhuǎn)移酶缺陷，Ig A1側(cè)鏈糖基化不完全，半乳糖減少，使得IgA1與受體結(jié)合下降從而降解減少，這種去半乳糖基的Ig A1失去了與肝細胞膜上特異性受體的結(jié)合能力，不能被肝細胞識別、攝取和清除，單體Ig A1易于聚合為多聚Ig A1，加強了Ig A1與腎小球基膜、細胞外基質(zhì)的結(jié)合，進而沉積于系膜區(qū)并引起炎性反應(yīng)［4］。Ig A1由成熟B細胞產(chǎn)生，研究證明低糖基化的Ig A1并不是糖基化過程的遺傳缺陷引起，而是由于出現(xiàn)了大量的晚期的成熟B淋巴細胞，可能繼發(fā)異常的免疫調(diào)節(jié)［5］。

2.2 遺傳機制：遺傳因素在Ig AN發(fā)病機制中的作用受到越來越多的關(guān)注，證據(jù)表明Ig AN具有種族、地區(qū)遺傳性和家族遺傳性，多數(shù)學者認為Ig A腎病是一個多基因疾病。家族性Ig A腎病致病基因以不完全顯性的方式在家族成員中傳遞，Ig AN可發(fā)生在同一家族的兄弟姐妹，也可發(fā)生于親屬移植腎，Mc Donald等認為移植腎Ig AN再發(fā)率在受供體HLA零錯配中比HLA錯配＞1者高，即活體親屬供腎比非親屬供腎Ig AN復發(fā)率高［6］。還有相繼報道：Ig A腎病的易感性與子宮球蛋白基因、轉(zhuǎn)化生長因子β1［7］、人類白細胞抗原（Hu man leucocyte antigen，HLA）基因、C4補體基因、血管內(nèi)皮生長因子基因、腫瘤壞死因子基因、甘露糖結(jié)合蛋白基因等多種基因相關(guān)［3］。

2.3 干細胞機制：近來有研究認為Ig A腎病可能是一種干細胞疾病。Ig A分為Ig A1和Ig A2，其中Ig A1占90%，Ig A腎病患者體內(nèi)增多的Ig A是抗原非依賴性抗體，理論研究顯示35%～50%的Ig A腎病患者血清中Ig A含量增多，且無論是系膜區(qū)沉積的Ig A或血清中升高的Ig A大多為從骨髓產(chǎn)生的Ig A1多聚體［8］，Susie等報告在同胞間進行造血干細胞移植（HSCT）后，Ig A腎病的進展是由于半乳糖基化缺陷的Ig A1產(chǎn)生過多，并在腎臟沉積而與急慢性移植物抗宿主病無關(guān)，說明Ig A腎病致病因素可能始于骨髓［9］。有臨床研究報道，將健康人的腎臟移植給Ig A腎病合并終末期腎衰竭患者，結(jié)果移植腎出現(xiàn)Ig A腎病表現(xiàn)，另外，有人將有系膜Ig A沉積的腎臟移植給終末腎但無Ig A腎病的患者，結(jié)果移植腎的Ig A沉積消失，說明是由于內(nèi)在的循環(huán)因素而不是腎臟缺陷導致Ig A在系膜沉積，另外有報道Ig A特異的T抑制細胞活性下降及輔助性T細胞活性增強，使B細胞合成Ig A增多與Ig AN腎病有關(guān)，新的觀點認為Ig A1分子結(jié)構(gòu)及功能異常與Ig A發(fā)病有關(guān)，這些結(jié)果增加了免疫重建有益于Ig A腎病的可行性，實際上，通過BMT免疫重建已減輕了一些嚴重自身免疫疾病患者的癥狀體征［10］。有動物實驗證明Ig A腎病的致病動因位于骨髓細胞，實驗中將有Ig A腎病傾向的dd Y鼠的骨髓移植到正常B6鼠后，B6鼠血清大分子Ig A和腎小球Ig A的沉積明顯增加，相反，高Ig A鼠接受正常B6鼠的骨髓移植后，其系膜Ig A和補體C3的沉積減輕、嚴重腎小球硬化和系膜基質(zhì)增生減輕、尿蛋白排泄減少、血清Ig A水平特別是大分子Ig A降低。

3 干細胞簡介 干細胞（Stem cells，SCs）是一類具有自我更新、高度增殖和多向分化潛能的原始未分化細胞，是組織器官的起源細胞，現(xiàn)已成為基礎(chǔ)研究和臨床工作備受關(guān)注的熱點，干細胞移植為現(xiàn)代醫(yī)學提供了一個新的治療途徑。在20世紀60年代，研究者們就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些小鼠細胞具有發(fā)育為多種組織的能力，但直到1971年，才從小鼠體內(nèi)分離到真正的干細胞。到1998年11月，美國生物學家Thomson與Gearhart等分別從流產(chǎn)胎兒和經(jīng)體外受精技術(shù)得到的多余胚胎中分離得到多能性干細胞，并成功地在體外進行了培養(yǎng)。至今對干細胞及其應(yīng)用研究已有30多年歷史，隨著對干細胞研究的逐漸深入，越來越多的研究者將干細胞研究的焦點集中在臨床疾病的治療，并已在治療血液病及自身免疫性疾病方面取得了令人矚目的成就。近年來已有研究報道干細胞可分化成腎臟細胞，包括系膜細胞、內(nèi)皮細胞、足細胞和腎小管上皮細胞，并且干細胞移植對一些腎臟疾病的治療初見成效。

4 干細胞治療Ig A腎病的相關(guān)研究 有研究證明Ig A腎病可能是一種干細胞疾病，干細胞移植能治療Ig A的原理主要是異基因骨髓干細胞的供者抗原呈遞細胞在胸腺能有效呈遞異基因抗原，阻止異常自身反應(yīng)性T淋巴細胞產(chǎn)生，使異常Ig A的產(chǎn)生減少。Sakai采用同種異基因BMT治療1例慢性粒細胞白血病伴Ig A腎病患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不僅粒細胞白血病得以治愈 ，而且其腎小球基底膜Ig A沉積亦得以消除，首次提出（MSCs）異常可能是Ig A腎病的病因，而且正常健康供體的BMT能減輕腎臟損害［11］。Imasawa等將有Ig A腎病傾向的ddy小鼠的造血干細胞移植給同種異基因的C57BL／6j（B6）正常小鼠后，發(fā)現(xiàn)B6小鼠血清中大分子的Ig A水平明顯增高、腎小球基底膜Ig A與C3沉積明顯增多。然后，又把B6小鼠骨髓移植給25周齡的ddy小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ddy小鼠血清Ig A水平降低，蛋白尿減少，腎小球硬化減輕，大分子量Ig A濃度降低，膜基質(zhì)變窄，故作者推斷HSC異?？赡苁荌g A腎病的主要發(fā)病機制，正常的HSC可糾正Ig A腎病的異常表現(xiàn)，減輕對腎小球的損害［12］。Imasawa等的進一步實驗報道，將正常B6小鼠及Ig A腎?。℉IGA）小鼠的骨髓分別移植給HIGA小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)（B6-HIGA）組的小鼠Ig A及C3在腎小球系膜區(qū)的沉積及腎小球硬化明顯低于（HIGA-HIGA）組，而且（B6-HIGA）組的血清大分子量Ig A也低于（HIGA-HIGA）組，該研究進一步提示，HSC決定血清Ig A的質(zhì)及量的變化，干細胞移植不僅使來自于正常小鼠的骨髓干細胞取代受體的免疫細胞，而且可以促進腎小球細胞的再生，這個方法給Ig A腎病的治療帶來可靠的依據(jù)［13］。Kunter等人發(fā)現(xiàn)將標記綠色熒光蛋白的骨髓間充質(zhì)干細胞（MSCs）移植入患Ig A腎病的鼠體內(nèi)，系膜區(qū)可見表達綠色熒光蛋白的骨髓間充質(zhì)干細胞，并且該區(qū)域Ig A堆積明顯減少，腎臟功能得到明顯改善［14］。彭偉等將異體 MSCs輸入Ig A腎病大鼠體內(nèi)，細胞移植后小鼠腎功能明顯恢復，Scr、BUN水平及24h尿蛋白含量與模型組比較明顯降低，腎臟病理改變明顯減輕，系膜區(qū)Ig A沉積明顯減少，認為同種異體骨髓移植可能是治療Ig A腎病的一個工具［15］。Yasunori Iwata等報道一例28歲男性Ig A腎病患者，激素治療可減輕其蛋白尿水平（由3g／d，降至1g／d），但尿蛋白一直未轉(zhuǎn)陰，約6.5年后，因持續(xù)發(fā)熱，第2次入院，診斷急性淋巴細胞白血病，予以外周血干細胞移植（PBSCT）治療后，ALL完全緩解，同時尿蛋白轉(zhuǎn)陰，第2年腎活檢顯示Ig A及C3沉積消失，說明免疫抑制治療后通過SCT進行免疫重建對Ig A腎病治療是有益的［16］。

5 SC治療Ig A腎病的可行性 目前，已有報道干細胞可以分化為許多細胞類型：如肝細胞、神經(jīng)元細胞、心肌細胞、皮膚細胞、子宮內(nèi)膜細胞等，最近，研究表明可以分化為腎臟細胞：①SC可以分化為腎小球細胞：Imasawa等的研究證實，BMC可分化成腎小球系膜細胞［17］，該實驗將綠色熒光蛋白（GFP）轉(zhuǎn)基因C57BL／6j（B6）小鼠的骨髓注入經(jīng)8.0Gy鈷60照射的同系小鼠中構(gòu)建嵌合體骨髓，在骨髓移植后的腎臟中追蹤到GFP陽性細胞，這些GFP陽性細胞定位于腎小球，腎小球周圍和腎間質(zhì)，提示骨髓細胞可轉(zhuǎn)變（Turnover）成腎小球細胞，而且在骨髓移植后2～24周內(nèi)，GFP陽性細胞的數(shù)量以時間依賴的方式增加，用免疫組化的方法檢測發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)GFP陽性細胞為F4／80和Thy21抗原陰性細胞，說明這些GFP陽性細胞既不是巨噬細胞也不是T細胞。間接免疫熒光證實這些嵌合體鼠的腎小球上60%的des min陽性細胞為GFP陽性，并且從腎小球中分離出的GFP陽性細胞對血管緊張素II的刺激有收縮反應(yīng)。說明骨髓細胞可分化成腎小球系膜細胞。②SC可以分化為腎小管細胞：Morigi等［18］研究證明，用成體骨髓來源的間充質(zhì)干細胞或造血干細胞治療急性腎衰竭（ARF，小鼠經(jīng)注射順鉑誘導形成）能提高ARF的腎功能及減輕腎小管損傷，而且發(fā)現(xiàn)對恢復腎小管結(jié)構(gòu)及改善腎功能起作用的是MSCs而不是HSCs，考慮可能是 MSCs的功能性保護作用使MSCs移植入受損腎臟并且融合／分化為腎小管細胞，而這種功能性優(yōu)勢是由MSCs產(chǎn)生生長及肥大因子的能力決定。Lin等［19］從Rosa26鼠（表達β-galatosidase）分離 HSCs，在造成短暫單側(cè)腎缺血后，將HSCs移植入雌鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)移植細胞進入髓質(zhì)腎小管，并且分化為近曲小管細胞，提示骨髓細胞參與腎臟修復，在腎缺血24h后血循環(huán)中Lin-，Sca-1+細胞數(shù)量明顯增多，強烈提示腎損傷可刺激骨髓釋放 HSC。Poulso m等［20］將C57／black雄性小鼠的骨髓注入經(jīng)r射線預處理后的同系雌性小鼠的尾靜脈中，用原位雜交和免疫組化的方法鑒定Y染色體和腎小管上皮細胞的表面抗原。骨髓移植13周后，在雌性小鼠的腎組織切片中鑒定到近8%的Y染色體陽性細胞為腎小管上皮細胞，并且也鑒定出了Y染色體陽性的足細胞，提示骨髓來源的細胞可分化成腎小管上皮細胞和腎小球足細胞。Krause［21］的研究中也發(fā)現(xiàn)雄雌小鼠分別做為供受者，骨髓移植后雌性小鼠的一些腎小管上皮細胞中Y染色體陽性。另有一些資料研究了男性病人接受女性移植腎的腎活檢標本，這些移植腎都合并有各種病理損傷，包括嚴重的急性排異、急性腎小管壞死、血管內(nèi)膜炎等，發(fā)現(xiàn)Y染色體陽性細胞廣泛分布在移植腎中，經(jīng)鑒定為腎小管上皮細胞和血管內(nèi)皮細胞。Gupta等［22］將女性腎臟移植給男性腎衰竭患者，通過分析發(fā)現(xiàn)1%腎小管細胞含有Y染色體的上皮細胞標志和表型，并且CD45陰性（造血細胞標志），強烈提示骨髓細胞能分化為腎上皮細胞，骨髓來源的細胞參與腎小球內(nèi)皮和系膜細胞更新并對微血管修復有作用。這些發(fā)現(xiàn)為腎病的發(fā)病機制提供了一個新的視野，并表明干細胞療法有巨大的潛力。李維等研究發(fā)現(xiàn)，給慢性馬兜鈴酸腎病大鼠模型移植骨髓干細胞后，血尿素氮、血肌酐、24 h尿蛋白量均顯著低于移植前及非移植組。說明干細胞治療可以改善慢性馬兜鈴酸腎病大鼠腎功能，減輕慢性馬兜鈴酸腎病大鼠的尿蛋白丟失，并證明干細胞可以向 腎小管上皮細胞轉(zhuǎn)化［23］。袁 莉等［24］將用PKH-26標記的人早期胚胎間充質(zhì)干細胞（h MSC）注射到出生3 d的小鼠腎臟內(nèi)觀察1個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)注射后2周h MSC明顯沿小管遷移到注射點遠處，基本每個腎組織切片都可以見到熒光標記的細胞。1個月時熒光標記細胞在腎臟內(nèi)分布范圍進一步擴大，但熒光標記量明顯減弱。取注射后2周腎臟組織切片標本，使用FITC-WGA標記腎小管，激光共聚焦顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)，腎臟內(nèi)紅色熒光標記的h MSC有（10.0±2.1）%分布在小管，表示人間充質(zhì)干細胞可能參與體內(nèi)腎小管上皮細胞的發(fā)育。馬之學等［25］予以重度系膜增生性Ig A腎病伴部分腎小球硬化患者臍血干細胞修復治療，患者病情明顯改善：血壓恢復正常，尿蛋白（-），尿潛血（-），以上數(shù)據(jù)說明來自健康供體的干細胞可以取代受損的腎臟細胞進而修復受損的腎臟，腎臟再生成為可能。

目前，Ig AN腎病發(fā)病機制尚不十分清楚，亦無有效治療方法，約1／3患者進入終末期腎衰竭，需腎移植或長期透析維持生命，而透析或腎移植費用昂貴，且相關(guān)副作用嚴重，其他無需透析或移植者，亦需長期服用免疫抑制劑，也會伴隨許多相關(guān)副反應(yīng)，所以，迫切需要尋找一種新方法，從根本上解決這一難題，干細胞是近年來生命科學領(lǐng)域研究的熱點，大量研究報道干細胞可以治療腎臟疾病，包括Ig A腎病。

干細胞治療Ig A腎病尚處于基礎(chǔ)研究階段，許多問題仍待解決，如倫理問題，純度如何控制，同種異體細胞移植的排斥反應(yīng)［26］，細胞移植后誘導干細胞準確到達受傷部位的歸巢機制是什么？調(diào)控移植細胞分化的因素是什么？局部因素是如何影響細胞分化的？另有研究表明干細胞移植可能導致腎損傷，Chan GS等對12例HSCT病人的腎活檢標本進行分析后發(fā)現(xiàn)，9例病人出現(xiàn)了移植物抗宿主病，腎損傷主要表現(xiàn)為蛋白尿、腎功能不全，病理表現(xiàn)膜性腎病、血栓性微血管病等，提出HSCT可能引起移植物抗宿主病相關(guān)免疫復合物在腎臟沉積或非免疫因素導致腎損傷［27］。

盡管干細胞治療還有技術(shù)，調(diào)控及倫理學等方面的障礙，但不可否認這種具有革新意義的治療方法在治療臨床疾?。ò甭阅I疾病）上的潛力正在迅速提高，給許多難治性疾病的根治帶來的新的希望。

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