乙肝為何難以治愈

本刊記者 王婷婷

2010年世界衛(wèi)生大會(huì)WHO通過決議，將每年的7月28日定為“世界肝炎日”，其目的在于提高各國政府及公眾對于肝炎危害的認(rèn)識(shí)，為解決這一問題凝聚共識(shí)、投入資源。當(dāng)下，乙型肝炎作為肝炎的一種，已經(jīng)成為困擾人們生活的一大隱憂。乙肝緣何難治？它的起源與傳播途徑是什么？現(xiàn)階段臨床治療中的問題又有哪些？記者就此采訪了首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心主任、中華醫(yī)學(xué)分會(huì)肝病學(xué)會(huì)分會(huì)主任委員賈繼東教授。他對這些問題做了全面而深入的解析。

乙肝難以治愈的基本原因

乙肝表面抗原是1964年由一個(gè)美國教授Blumberg在澳大利亞土著人的血清當(dāng)中發(fā)現(xiàn)的，當(dāng)時(shí)叫做澳大利亞抗原（簡稱為“澳抗”），后來證實(shí)是乙肝病毒的表面抗原。它主要是經(jīng)過血液途徑傳播的?，F(xiàn)在人們所說的難以治愈的乙肝是指慢性乙型肝炎，因?yàn)槌扇嘶?歲以后感染的急性乙肝，90%以上是可以治愈的。對于慢性乙肝來說，目前尚無有效清除病毒的方法，但可以通過藥物長期抑制病毒，從而減少肝硬化或肝癌的發(fā)生。

慢性乙型肝炎病毒感染可分為兩種：一類是有明顯癥狀或轉(zhuǎn)氨酶水平較高者，叫作慢性乙型肝炎；另一類，雖然長期乙肝表面呈陽性，但是肝功能正常，這類患者叫做慢性攜帶者。所謂難治主要是針對這兩種情況而言的。慢性乙型肝炎難治的機(jī)理很復(fù)雜，但主要是人體免疫系統(tǒng)和病毒兩方面的原因。其中，最主要的是免疫系統(tǒng)的問題。如果在生命的早期，如新生兒期或一兩歲以前感染乙肝病毒，因?yàn)榛颊叩哪挲g太小，免疫系統(tǒng)不夠成熟，還不能夠?qū)Σ《具M(jìn)行識(shí)別，給出一個(gè)免疫反應(yīng)。所謂免疫就是排斥、抵抗外來的東西。而導(dǎo)致病毒長期在人體生存和繁殖，兩者相對“和平共處”，這段時(shí)期叫作免疫耐受期。這時(shí)病毒對人體基本不引起傷害，而人體對病毒也無明顯“傷害”，患者的免疫系統(tǒng)既不能識(shí)別HBV（乙肝病毒），也不能有效清除HBV，這個(gè)時(shí)候如果用現(xiàn)有的藥物進(jìn)行抗病毒治療，很難取得持久的效果。免疫耐受期可以持續(xù)幾年甚至是十幾年的時(shí)間。隨著年齡增長，人的免疫系統(tǒng)逐漸成熟，可以開始識(shí)別并試圖清除病毒。清除的結(jié)果，如果很恰當(dāng)（免疫力反應(yīng)強(qiáng)度比較適中），就可以消除病毒，同時(shí)不會(huì)對肝臟帶來過大的傷害；免疫反應(yīng)太強(qiáng)就可能導(dǎo)致重癥肝炎；而若免疫功能有反應(yīng)，但強(qiáng)度不夠，則清除不掉病毒，同時(shí)造成反復(fù)或持續(xù)的肝細(xì)胞損害，免疫系統(tǒng)清除病毒的效果主要就是這幾種結(jié)局。

病毒自身因素也是導(dǎo)致乙肝難以治愈的一大原因。乙肝病毒可以在人體肝細(xì)胞內(nèi)形成一種非常穩(wěn)定的共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA），它是乙肝病毒進(jìn)行繁殖的原始模板，雖然其含量較少，每個(gè)肝細(xì)胞內(nèi)只有5～50個(gè)拷貝，但對乙肝病毒的復(fù)制以及感染狀態(tài)的建立具有十分重要的意義，只有清除了細(xì)胞核內(nèi)的cccDNA，才能徹底消除乙肝患者的病毒攜帶狀態(tài)，但現(xiàn)在的藥物沒有直接能清除它的，所以它隱藏在肝細(xì)胞內(nèi)且可長期穩(wěn)定的存在。這兩個(gè)原因綜合起作用，是導(dǎo)致乙肝難以治愈的主要原因。

臨床治療的現(xiàn)實(shí)問題

據(jù)賈繼東介紹，不是所有的慢性肝炎患者都需要治療。目前多數(shù)國內(nèi)外專家的意見是，只有當(dāng)HBV-DNA水平高，而且轉(zhuǎn)氨酶水平也高或有肝組織明顯炎癥壞死的情況下，才需要治療。

現(xiàn)階段乙肝治療主要是應(yīng)用抗病毒藥物來抑制病毒，目前主要使用兩大類藥物，一類是注射用干擾素藥物，另一類是口服的核苷類藥物。干擾素有一定的抗病毒活性，但同時(shí)有免疫調(diào)節(jié)作用，其優(yōu)點(diǎn)是如果有效，效果就比較穩(wěn)定。但問題是，它的有效率比較低，而且副作用比較明顯?？诜塑疹愃幬锟梢灾苯右种撇《?，效果比較好。但是，它對免疫功能起的作用比較小，能夠有效抑制病毒，但很難清除病毒，一旦停藥，疾病很容易復(fù)發(fā)，因此需要長期治療。故這兩類藥是各有優(yōu)缺點(diǎn)?？偟膩碚f，干擾素適合比較年輕、E抗原陽性、轉(zhuǎn)氨酶高但病毒水平相對不是很高的患者，它的好處是療程相對比較固定，如果有效，那么效果比較穩(wěn)定，如果E抗原轉(zhuǎn)陰、E抗體出現(xiàn)，即所謂的“大三陽”轉(zhuǎn)成“小三陽”，停藥后其療效就相對比較穩(wěn)定?？诜塑疹愃幬飫t相反，它的抗病毒作用比較強(qiáng)、副作用很少、適合面比較廣，但是有一個(gè)問題是，它需要長期用藥，一旦停藥就比較容易復(fù)發(fā)，而長期用藥就會(huì)帶來一個(gè)問題，就是耐藥。

治療肝炎的技術(shù)，全世界到目前為止，就是剛剛提到的使用那兩類藥物的治療。習(xí)慣上被稱之為臨床標(biāo)準(zhǔn)治療或規(guī)范治療。其他的方法還在探索當(dāng)中，比如，細(xì)胞治療、基因治療、免疫治療等，還沒有取得真正臨床的成功，沒有真正取得令人信服、國際國內(nèi)專家普遍認(rèn)可的證據(jù)。總的來說，盡管不能清除病毒，但可通過注射干擾素或口服核苷類藥物，從而很好地控制病毒。就像通過控制血糖或血壓可以減少心腦血管、腎臟、視網(wǎng)膜的并發(fā)癥一樣，通過長期控制病毒從而減少肝硬化、肝癌的發(fā)生。對大多數(shù)人來說，乙肝作為一個(gè)慢性病，治愈是很困難的，但是它是可以得到良好控制的。