百草枯中毒患者腎臟損害的病理形態(tài)學表現（附4例報告）

胡 峰，張 賀，陳 潔，杜 罕，薛微亮，洪麗萍，趙立曼，錢 琪

隨著百草枯（paraquat，PQ）除草劑在中國廣泛應用，百草枯中毒患者也不斷增加。文獻報道百草枯中毒病死率高達50%～80%，尤其對腎臟損害的發(fā)生率高，臨床表現輕重不一，表現形式多樣，輕者可以表現為單純的尿液檢驗異常，如蛋白尿和/或血尿，重者可以表現為快速進展的少尿、無尿，甚至需要腎臟替代治療，以至危及生命[1，2]。文獻表明，腎臟損害對百草枯中毒患者的生存率影響較大[2，3]。因此尋找百草枯中毒患者腎臟損害的易發(fā)因素，了解腎臟損害的臨床及病理組織學特點，對防治及判斷預后有十分重要的意義。既往對百草枯腎臟損害的研究多限于動物實驗階段，臨床報道百草枯中毒腎臟病理形態(tài)改變的文獻少見，所以對百草枯中毒引起腎臟損害的了解較少[4]。近3年筆者所在科收治200多例百草枯中毒患者，其中4例行腎臟活檢，本文總結4例百草枯中毒合并腎臟損害患者的臨床表現、腎臟病理形態(tài)改變及預后之間的聯系，總結百草枯中毒患者腎臟損害的病理形態(tài)學特征，并從腎臟病理形態(tài)的改變入手，進一步探討腎臟損害的發(fā)生機理。

1 病例報告

1.1 例1 男，35歲?？诜?0%百草枯溶液20 ml及地西泮片40片，30 min后飲白酒100 ml入睡，12 h后蘇醒，意識清，惡心、嘔吐，服藥70 h后因“血清肌酐升高”入院，逐漸出現呼吸困難，腎功能快速減退，舌、咽部燒灼感，腹痛，72 h出現無尿。 T 36.5℃，R 30 次/min，BP 120/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）?？诖捷p度發(fā)紺，雙肺底可聞及濕性羅音，劍突下壓痛，雙腎區(qū)叩痛（+）。 BUN 29.1 mmol/L，Scr 335 μmol/L，血清總膽紅素35 μmol/L，非結合膽紅素29 μmol/L。血常規(guī)白細胞14.5×109/L，中性粒細胞0.825，淋巴細胞 0.105，噬酸性細胞 0%。CRP11.2 mg/L。尿常規(guī)：尿蛋白+，尿糖++，血尿（-），尿細菌計數增高。尿蛋白電泳示白蛋白84%。PT、APTT延長。 血氣分析：PaO280 mmHg，PaCO240 mmHg，pH7.3。 胸部正位片：肺內水腫，炎性浸潤。肺部CT：兩肺間質纖維化，雙側胸膜增厚，并少量胸腔積液。服毒后4 d，血肌酐350 μmol/L，行腎臟活檢：光鏡下20個腎小球，系膜細胞及基質輕度增生，個別節(jié)段加重。個別腎小管萎縮并擴張，可見蛋白、紅細胞及壞死物管型。少數小管上皮細胞刷狀緣脫落或空泡變性，基底膜裸露。間質輕度結締組織增生，極少量巨嗜細胞小灶性浸潤。小動脈稍增厚，內皮細胞聳立。免疫熒光：20個腎小球，IgG（+）沿毛細血管壁線樣沉積、IgM（+）沿部分毛細血管壁顆粒樣沉積、IgA（+++）沿系膜區(qū)團塊樣沉積、C3（+）沿部分系膜區(qū)顆粒樣沉積。電鏡：1個腎小球。部分上皮細胞粗面內質網擴張，并含少量空泡，少數足突消失，并有微絨毛變形。少數毛細血管內皮細胞腫脹，有拱狀結構形成，管腔變窄?；啄ず窦s250～400 nm，有局灶性增厚。系膜細胞及基質輕度增生，少數節(jié)段有系膜插入，系膜基質內有少量電子致密物質沉積。腎小管上皮細胞含有蛋白滴及較多空泡，少數腎小管擴張，可見少量管型。間質有少量泡沫細胞散在。該患者服藥3 d后出現急性腎功能衰竭，10 d后出現肝臟損害，15 d后出現肺損害，動脈血PaO265 mmHg，PaCO245 mmHg，心動過緩。住院治療24 d，出院時Sr 112 μmol/L，尿量正常，肝功能正常，PaO275 mmHg，血常規(guī)外周血白細胞計數正常。隨訪4個月無異常。

1.2 例2 男，17歲。口服20%百草枯溶液60 ml 3 h后入院，惡心、嘔吐，皮膚濕冷。 T 36.3℃，R 28次/min， BP 132/70 mmHg。意識清，呼吸表淺急促，無水腫，雙肺底可聞及濕性羅音，劍突下壓痛，雙腎區(qū)叩痛（+）。BUN 3.3 mmol/L，Scr 78 μmol/L，血清總膽紅素 20 μmol/L，非結合膽紅素 19 μmol/L。血常規(guī)示白細胞0.9×109/L，中性粒細胞 0.815，淋巴細胞0.135，噬酸性細胞0%。CRP 1.2 mg/L。尿常規(guī)：尿蛋白-，潛血++，尿糖-。尿蛋白電泳示白蛋白90%。血漿凝血活酶時間延長。 血氣分析 PaO2110 mmHg，PaCO236 mmHg，pH7.25。心電圖示竇性心動過緩，心率37～48次/min。胸部正位片：間質性肺炎。肺部CT：兩肺無間質纖維化，雙側胸膜無增厚。服毒后36 h，血肌酐212 μmol/L行腎臟活檢：光鏡下見52個腎小球，系膜細胞及基質輕度增生。腎小管散在擴張，可見蛋白管型。間質無結締組織增生，炎細胞少見。小動脈動脈平滑肌細胞空泡變性。免疫熒光表現：腎小球10個，IgG（+）沿毛細血管壁線樣沉積、IgM（+）沿部分毛細血管壁顆粒樣沉積、IgA（+++）沿系膜區(qū)團塊樣沉積、C3（-）。 電鏡：見 3 個小球，少數上皮細胞粗面內質網擴張，含空泡，足突部分消失，并微絨毛變形?；啄ず?50～400 nm，局灶增厚，系膜細胞及基質增生，少數系膜插入，系膜基質內有少量電子致密物沉積。腎小管上皮細胞含有蛋白滴及較多空泡，線粒體輕度腫脹，少數腎小管擴張，可見少量管型。間質少量泡沫細胞散在。該患者服藥3 h后即開始綜合治療，3 d后SCr 212 μmol/L，外周血白細胞14.5×109/L，中性粒細胞0.80，淋巴細胞0.115。5 d后出現肺損害，動脈血PaO289 mmHg，PaCO236 mmHg。治療14 d后，血肌酐120 μmol/L，呼吸平穩(wěn)，臨床治愈，隨訪2月，血肌酐100 μmol/L，胸部平片提示雙肺輕度纖維化。

1.3 例3 男，16歲?？诜?0%百草枯溶液70 ml 7 h后送至當地縣醫(yī)院，明顯煩躁，惡心、嘔吐，舌、咽部燒灼感，腹痛，予清水徹底洗胃，應用糖皮質激素、速尿等治療10 h，無尿，并逐漸出現呼吸困難，服毒19 h后轉入筆者所在院。T 36.5℃，P 130 次/min，R 30～35 次/min， BP 110/70 mmHg。 意識不清，口唇發(fā)紺，雙肺底可聞及濕性羅音，劍突下壓痛，雙腎區(qū)叩痛（+）。 BUN 6.6 mmol/L，Scr 79 μmol/L，血清總膽紅素45 μmol/L，非結合膽紅素 42 μmol/L。外周血白細胞 18.5×109/L，中性粒細胞0.925，淋巴細胞0.044，噬酸性細胞 0%。CRP 31.2 mg/L。無尿未查尿常規(guī)。血漿凝血活酶時間延長，部分凝血活酶時間延長。動脈血氣分析：PaO290 mmHg，PaCO245 mmHg，pH7.1。無胸部影像學結果。服毒24 h，血肌酐420 μmol/L行腎臟活檢：光鏡下64個腎小球，1個小球纖維化，腎小球系膜細胞及基質輕度增生。個別腎小管散在萎縮，可見蛋白管型。間質輕微小灶性纖維結締組織增生，炎細胞少見。小動脈稍增厚，小動脈平滑肌細胞空泡變性。免疫熒光：腎小球 8 個，IgG（+）沿毛細血管壁線樣沉積、IgM（-）、IgA（++）沿毛細血管壁線樣沉積、C3（-）。電鏡下見1.5個腎小球。少數上皮細胞粗面內質網擴張，并含空泡，少數足突消失，并有微絨毛變形。部分毛細血管內皮細胞腫脹，管腔變窄，腔內可見少量嗜中性白細胞?；啄ず窦s200～400 nm，局灶性增厚。系膜細胞及基質增生，系膜基質內有少量電子致密物質沉積。腎小管上皮細胞含有蛋白滴及較多空泡，少數腎小管擴張，可見少量管型。間質有少量淋巴細胞及泡沫細胞散在。該患者服藥7 h后即出現肝功能衰竭，18 h后出現腎功能衰竭，24 h出現急性呼吸窘迫綜合征，動脈血PaO245 mmHg，PaCO250 mmHg，心動過緩，心功能衰竭，低血壓。治療3 d因多器官功能衰竭（MODS）死亡。

1.4 例4 女，27歲?？诜?0%百草枯溶液40 ml 6 h后入院，未訴不適。T 36.3℃，R 28次/min，BP120/70 mmHg。意識清，呼吸表淺急促，無水腫，雙肺底無濕性羅音，腹劍突下壓痛。 BUN 3.3 mmol/L，Scr 78 μmol/L，血清總膽紅素 20 μmol/L，非結合膽紅素19 μmol/L。血常規(guī)示白細胞11×109/L，中性粒細胞0.82，淋巴細胞0.12，噬酸性細胞1%。CRP11.2 mg/L。尿常規(guī)：尿蛋白+，潛血+，尿糖++。尿蛋白電泳示白蛋白尿79%。血漿凝血活酶時間延長。血氣分析PaO2110 mmHg，PaCO236 mmHg，pH7.2。胸部正位片：間質性肺炎。肺部CT：兩肺無間質纖維化，雙側胸膜無增厚。服毒后36 h，血肌酐189 μmol/L行腎臟活檢：光鏡下見25個腎小球，系膜細胞及基質輕度增生。腎小管擴張，蛋白管型可見。間質少量結締組織增生。小動脈動脈平滑肌細胞空泡變性。免疫熒光表現：腎小球7個，IgG（+）沿毛細血管壁線樣沉積、IgM（+）沿部分毛細血管壁顆粒樣沉積、IgA（++）沿系膜區(qū)團塊樣沉積、C3（+）。電鏡：見4個小球，少數上皮細胞粗面內質網擴張，含空泡，足突部分消失。基底膜厚250～350 nm，并局灶增厚，系膜細胞及基質增生，系膜基質內有少量電子致密物沉積。腎小管上皮細胞含有蛋白滴及空泡，線粒體輕度腫脹，少數腎小管擴張。間質少量泡沫細胞散在。該患者服藥6 h后即開始綜合治療，但于服毒36 h后病情明顯加重，Scr 422 μmol/L，外周血白細胞24.5×109/L，中性粒細胞0.90，淋巴細胞0.085。6 d后出現復查PaO259 mmHg，PaCO236 mmHg。服毒第14天后，血肌酐 520 μmol/L，血壓 90/65 mmHg，不吸氧狀態(tài)下PaO249 mmHg，胸片示明顯雙肺纖維化，16 d后死亡。

2 治療方法

①清除毒物：清水10 000 ml自動洗胃機洗胃，清洗至流出液清涼；活性炭100 g混懸液胃內保留，連續(xù)3 d；②保持呼吸道通暢，禁止吸氧；③補液、利尿：補充液體3000～5000 ml/d；呋噻米 40～80 mg/次，使患者尿量達 150～200 ml/h；5%碳酸氫鈉注射液100～125 ml/d，堿化尿液；④使用抗炎及免疫抑制劑：注射用甲潑尼龍500 mg/d，連用5～10 d，改為口服潑尼松60 mg/d，逐漸減量至停藥；環(huán)磷酰胺800 mg，必要時第2周重復，總量4 g；⑤血液凈化：全血或血漿血液灌流3次，2 h/次，使用樹脂吸附柱，并行CRRT 48 h；⑥抗自由基、抗炎癥治療：還原型谷胱甘肽1.8～2.4 g/d；維生素3.0 g/d；烏司他丁 20～40 萬 U/d，連用 7～14 d；中藥血必凈 100 ml/d，連用 7～14 d；⑦對癥支持治療：保護受損器官，維持內環(huán)境穩(wěn)定，恢復臟器功能；動態(tài)胸片或胸部CT評價肺部情況，動態(tài)檢測動脈血氣，使用廣譜抗生素。

3 討論

百草枯是一種應用廣泛的除草劑，意外接觸或自殺者有意識的服用少量的百草枯后，多數患者幾天之內就會死于多器官功能衰竭[5，6]。文獻表明，百草枯引起的腎臟損害發(fā)生率高達40%～60%，服用百草枯后短期內出現血清肌酐升高的患者病死率達85.8%，合并急性腎損傷的患者其出現多器官功能不全的發(fā)生率為36.67%，合并腎臟損害的患者病死率明顯高于無腎臟損害的患者[7]。腎臟損害的臨床表現主要為急性腎功能減退，本組4例患者，服用20%百草枯溶液平均47.5 ml，全部出現血肌酐升高，主要表現為尿糖陽性，尿液蛋白電泳以白蛋白尿為主，平均比例為84%。尿常規(guī)檢驗為少量蛋白尿及血尿，可見細胞管型，血壓正常，無浮腫。所以臨床表現支持以小管間質損害表現為主。

4例患者腎臟組織病理形態(tài)學改變較相似，腎小球病變全部表現為小球絲球體萎縮，包曼氏囊腔輕度擴大，系膜細胞及基質輕度增生，無明顯炎癥細胞浸潤，腎小球電鏡組織形態(tài)學改變提示足細胞內有粗面內質網擴張，僅少數足突融合，免疫復合物較少沉積，無明顯基底膜病變，提示腎小球僅為缺血性病變及毒性物質損害為主，與臨床表現相一致，僅表現為少量蛋白尿及血尿，無明顯高血壓及浮腫。

而腎小管及間質損害較腎小球損害較重，存在小管上皮細胞刷狀緣脫落，中毒2～3 d即快速出現少量小管萎縮及間質纖維化，間質內可見多種細胞管型，間質小動脈短期內出現管壁增厚，提示百草枯對小血管的損害較快，造成小血管循環(huán)障礙，血供降低[8]。電鏡提示小管上皮細胞線粒體腫脹，間質少量泡沫細胞存在。因此患者腎臟損害的臨床表現主要為尿糖陽性，尿液蛋白電泳以白蛋白尿為主，平均比例高達84%。尿常規(guī)檢驗為少量蛋白尿及血尿，可見細胞管型，血壓正常，無浮腫。所以臨床表現支持以小管間質損害表現為主[9]。

盡管4例患者的腎臟病理形態(tài)學基本相似，但是死亡的2例患者其腎臟病理形態(tài)學病變的嚴重程度還是較生存的2例患者相比較嚴重，死亡的2例患者中1例16歲男性患者，服毒2 d即出現腎小球硬化，球內細胞增生較生存患者多，腎小球毛細血管開放差，腎小球絲球體縮小及包曼氏囊腔擴大較明顯。小管萎縮及間質纖維化較重，小管上皮細胞刷狀緣脫落較生存患者多，壞死細胞管型較多。因此，筆者認為腎臟損害的嚴重程度對預后有明顯的影響。

鑒于腎臟損害對百草枯中毒患者預后影響極大，因此尋找發(fā)生腎臟損害的危險因素及潛在的發(fā)病機制顯得非常重要，有利于早期干預及治療及判斷預后，從本組4例患者腎臟組織形態(tài)學改變的特點來看，無論小球病變還是小管病變都存在缺血樣改變，小球絲球體萎縮，包曼氏囊腔擴大，以及小管間質內小動脈管壁增厚等改變。另外如例2，致病因素去除后及腎臟缺血這一病理過程結束后腎臟功能完全恢復正常，都提示腎臟缺血性病變的存在。另外從電鏡改變來看，小球內上皮細胞足突融合并不明顯，但小球及小管內線粒體腫脹明顯，提示缺氧及毒性物質作用的存在。另外腎組織免疫熒光提示多種免疫復合物在腎臟內沉積，尤其IgA、IgG沉積較多，電鏡亦能能發(fā)現少量免疫復合物在小球、小管及小血管壁沉積，提示免疫系統(tǒng)也可能參與發(fā)病過程中。另外從本組4例患者的病理資料來看，腎組織細胞及基質增生不明顯，無明顯炎癥細胞浸潤及細胞壞死，組織水腫不明顯，盡管免疫熒光提示較多免疫復合物沉積于腎組織內，但電鏡僅表現為少量電子致密物沉積，且未見明顯炎癥細胞浸潤，反映腎組織內炎癥反應較輕，與既往文獻報道不符合[9]，有待于更多的臨床資料進一步驗證?？傊?，結合腎臟損害的臨床及病理組織學改變，提示缺血缺氧、百草枯直接毒性及免疫機制損傷可能是主要的致病機制。

毋庸置疑，本組病例數較少，在臨床觀察中存在諸多疑問之處，因此有待更多病例的腎臟組織形態(tài)學資料進一步觀察研究，才能更全面地了解百草枯中毒腎臟組織病理形態(tài)學改變的特點，才能更好地了解發(fā)生腎臟損害的危險因素，以期更好地改善預后[10]。

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