椎管內(nèi)嗎啡用于剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛的研究進(jìn)展

邵春瑩，孟凌新

對高危妊娠的孕產(chǎn)婦選擇剖宮產(chǎn)術(shù)相對快捷、安全。然而，剖宮產(chǎn)術(shù)后會產(chǎn)生中至重度疼痛，給產(chǎn)婦主觀造成不適，引起產(chǎn)婦生理機(jī)能紊亂，引起一些不必要的并發(fā)癥。盡管隨著對疼痛機(jī)制研究的不斷深入，鎮(zhèn)痛的藥物與方法越來越多，椎管內(nèi)應(yīng)用阿片類藥物抑制術(shù)后中重度疼痛仍是術(shù)后鎮(zhèn)痛的首選。以往研究表明，椎管內(nèi)使用嗎啡可以為剖宮產(chǎn)提供高效、持久的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果［1-6］。然而，如何在保持嗎啡鎮(zhèn)痛效果的基礎(chǔ)上將不良反應(yīng)降至最低仍存在爭議。本文對剖宮產(chǎn)術(shù)后椎管內(nèi)使用嗎啡鎮(zhèn)痛的方法與影響鎮(zhèn)痛效果因素的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 椎管內(nèi)嗎啡用于剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛的給藥途徑

1.1 硬膜外腔注入嗎啡 目前此方法在臨床應(yīng)用最為廣泛。嗎啡為親水性藥物，不易透過硬脊膜，雖起效緩慢，但鎮(zhèn)痛作用持續(xù)時間較長。硬膜外腔注入嗎啡后，一方面，嗎啡透過硬脊膜作用于脊髓后角的阿片受體而沿脊神經(jīng)發(fā)揮作用;另一方面，嗎啡被硬膜外靜脈叢吸收，經(jīng)血行作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體。兩者均通過腦和脊髓內(nèi)阻斷神經(jīng)遞質(zhì)—腦啡肽與阿片受體的痛覺脈沖的正常傳導(dǎo)過程而鎮(zhèn)痛［7］。硬膜外嗎啡鎮(zhèn)痛的優(yōu)越性:在腦脊液中產(chǎn)生較高的嗎啡濃度，用藥量僅為靜脈給藥的20%。對于行硬膜外麻醉的剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦，通過硬膜外留置導(dǎo)管直接硬膜外腔注入嗎啡是簡便高效的鎮(zhèn)痛選擇。研究表明［8-10］，剖宮產(chǎn)術(shù)后硬膜外注入嗎啡可以顯著降低患者術(shù)后疼痛評分，并延長術(shù)后首次提出鎮(zhèn)痛要求的間隔時間。

1.2 蛛網(wǎng)膜下腔注入嗎啡 此方式可以較早發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用并顯著延長鎮(zhèn)痛時間，因此，也較多地應(yīng)用于臨床。蛛網(wǎng)膜下腔注藥可以使嗎啡直接與脊髓背角處的阿片受體結(jié)合，并作用于腦組織中央導(dǎo)水管和第三腦室周圍發(fā)揮直接鎮(zhèn)痛作用，從而提高痛閾，避免全身吸收和藥物溶解在硬膜外脂肪中的可能性。同時，嗎啡在脊髓的分布容量低，被吸收入血漿的速度慢，可不斷地作用于脊髓，在腦脊液中可產(chǎn)生較高的濃度［11-12］。

2 椎管內(nèi)嗎啡鎮(zhèn)痛存在的問題

2.1 嗎啡的“封頂效應(yīng)” 嗎啡的鎮(zhèn)痛效果在一定范圍內(nèi)隨劑量的增加而提高，超出此劑量范圍后，增加劑量將不再提高鎮(zhèn)痛效果，反而增加其不良反應(yīng)。Bonnet等［13］發(fā)現(xiàn)，硬膜外嗎啡注入劑量從2 mg增加至4 mg，可以將鎮(zhèn)痛時間從8.9 h提高到20.4 h;而當(dāng)劑量從4 mg增加至6 mg時，鎮(zhèn)痛時間僅從20.4 h提高到26.8 h。由于“封頂效應(yīng)”，在目前臨床使用劑量范圍內(nèi)，術(shù)后30 h硬膜外嗎啡鎮(zhèn)痛效應(yīng)減弱，患者術(shù)后第2日鎮(zhèn)痛效果不理想。

2.2 椎管內(nèi)使用嗎啡可能導(dǎo)致術(shù)后惡心、嘔吐及皮膚瘙癢等阿片相關(guān)不良反應(yīng)，其發(fā)生率隨嗎啡劑量的增加而提高［14-15］。

2.2.1 硬膜外腔注入 剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦由于性別原因、大部分無吸煙史及增大的子宮對胃腸道的影響等，其術(shù)后惡心、嘔吐的發(fā)生率較高。使用阿片類藥物又增加了此類風(fēng)險［16-17］。有報道，硬膜外嗎啡鎮(zhèn)痛發(fā)生惡心、嘔吐的概率可達(dá)50%以上。大劑量嗎啡常常導(dǎo)致術(shù)后呼吸抑制發(fā)生率增高［18］，硬膜外嗎啡也可造成產(chǎn)婦皮膚瘙癢［19］。

2.2.2 蛛網(wǎng)膜下腔注入 雖然增加劑量后鎮(zhèn)痛效果較好，但其不良反應(yīng)發(fā)生率明顯增高。研究顯示，蛛網(wǎng)膜下腔注入嗎啡有很高的皮膚瘙癢發(fā)生率［20-22］。有報道，在剖宮產(chǎn)手術(shù)后鎮(zhèn)痛效果和鎮(zhèn)痛時間上，蛛網(wǎng)膜下腔注入0.2 mg嗎啡優(yōu)于硬膜外腔注入2 mg嗎啡，但前者引起的呼吸抑制、惡心嘔吐、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)也顯著增加［23］。雖然蛛網(wǎng)膜下腔使用嗎啡可以發(fā)揮硬膜外腔用藥10倍以上的效果，但蛛網(wǎng)膜下腔給藥的不良反應(yīng)發(fā)生率較高。

3 影響椎管內(nèi)嗎啡鎮(zhèn)痛效果的因素及改進(jìn)方法

3.1 注藥次數(shù) 趙立敏等［24］報道，單次或分次硬膜外小劑量嗎啡用于剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛均有良好的鎮(zhèn)痛效果，但分次注入時，單位時間需要嗎啡量更小，不良反應(yīng)輕微，臨床應(yīng)用更安全。近年來，患者自控鎮(zhèn)痛(Patient controlled analgesia，PCA)逐漸應(yīng)用于臨床，且硬膜外自控鎮(zhèn)痛(PCEA)使用廣泛，此方式可以實(shí)現(xiàn)硬膜外腔持續(xù)注藥，避免腦脊液中鎮(zhèn)痛藥物濃度波動過大，使鎮(zhèn)痛水平更趨一致，減少藥物不良反應(yīng)。但部分患者認(rèn)為，PCEA裝置給日常生活帶來不便，有感染的風(fēng)險，或者出于經(jīng)濟(jì)的原因而拒絕。

3.2 注藥濃度 曹蘭等［25］報道，相同藥量加大容積后鎮(zhèn)痛時間延長，不良反應(yīng)發(fā)生率并不增高，可能與容積加大后滲透壓增高及經(jīng)血吸收增多有關(guān)。當(dāng)嗎啡稀釋到10倍時，瘙癢、惡心、嘔吐發(fā)生趨勢加大，5倍以下稀釋容量時，不良反應(yīng)無明顯增加。

3.3 麻醉方式 硬膜外注入嗎啡相關(guān)不良反應(yīng)與麻醉方式有關(guān)，采用硬膜外單劑量嗎啡注射鎮(zhèn)痛，與單純硬膜外麻醉相比，腰-硬聯(lián)合麻醉向腦脊液滲透加強(qiáng)，不良反應(yīng)增加［26］。

3.4 多模式鎮(zhèn)痛 在椎管內(nèi)使用嗎啡的基礎(chǔ)上輔助作用原理、給藥途徑不同的其他藥物，可提高術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，減少阿片類相關(guān)不良反應(yīng)。如:輔助使用非甾體類抗炎藥，彌補(bǔ)嗎啡抑制宮縮痛不足的缺點(diǎn);術(shù)中輔助使用止吐藥，預(yù)防術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生;復(fù)合切口神經(jīng)阻滯等［27-29］。

4 結(jié)語

剖宮產(chǎn)術(shù)后創(chuàng)傷及子宮收縮引起的劇烈疼痛可導(dǎo)致復(fù)雜的生理和心理反應(yīng)，有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛可以減少應(yīng)激反應(yīng)，改善心肺功能及產(chǎn)婦術(shù)后活動，減少血栓栓塞危險，降低ACTH、皮質(zhì)醇、血糖等。如何使用藥物從而最大程度地滿足產(chǎn)婦對術(shù)后鎮(zhèn)痛的要求仍是目前研究的重點(diǎn)。椎管內(nèi)注入小劑量嗎啡仍是剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛比較理想的選擇，其給藥方法簡單易行、價格低廉，使用日趨廣泛。隨著各項研究的不斷深入，期待出現(xiàn)更合理舒適的鎮(zhèn)痛方法。

［1］Girgin NK，Gurbet A，Turker G，et al.Intrathecal morphine in anesthesia for cesarean delivery:dose-response relationship for combinations of low-dose intrathecal morphine and spinal bupivacaine［J］.J Clin Anesth，2008，20:180-185.

［2］Siti Salmah G，Choy YC.Comparison of morphine with fentanyl added to intrathecal 0.5%hyperbaric bupivacaine for analgesia after caesarean section［J］.Med J Malaysia，2009，64(1):71-74.

［3］Saracoglu A，Saracoglu KT，Eti Z.Comparative study of fentanyl and morphine in addition to hyperbaric or isobaric bupivacainein combined spinal anaesthesia for caesarean section［J］.Arch Med Sci，2011，8(4):694-699.

［4］Karaman S，Günüsen I，Uyar M，et al.The effects of morphine and fentanyl alone or in combination added to intrathecal bupivacaine in spinal anesthesia for cesarean section［J］.Agri，2011，23(2):57-63.

［5］蔣明，周彪.曲馬多聯(lián)合嗎啡在剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床研究［J］.中國當(dāng)代醫(yī)藥，2011，18(6):64-65.

［6］陳寶恒.嗎啡和曲馬多用于剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛效果的比較［J］.臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2008，7(4):135.

［7］Atkinson Ralls L，Drover DR，Clavijo CF.Prior epidural lidocaine alters the pharmacokinetics and drug effects of extendedrelease epidural morphine after cesarean delivery［J］.Anesth Analg，2011，113(2):251-258.

［8］Malhotra S，Yentis SM，Lucas N.Extending epidural analgesia for emergency Caesarean section［J］.Br J Anaesth，2012，108(5):879-880.

［9］陳立眾.舒芬太尼與嗎啡術(shù)后硬膜外鎮(zhèn)痛的臨床比較［J］.實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2011，11(1):59-60.

［10］袁立新.新斯的明與嗎啡聯(lián)合注入硬膜外腔在剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用［J］.中國誤診學(xué)雜志，2011，11(7):1617.

［11］Carvalho B，Drover DR，Ginosar Y.Intrathecal fentanyl added to bupivacaine and morphine for cesarean delivery may induce a subtle acute opioid tolerance［J］.Int J Obstet Anesth，2012，21(1):29-34.

［12］Draisci G，F(xiàn)rassanito L，Pinto R，et al.Safety and effectiveness of coadministration of intrathecal sufentanil and morphine in hyperbaric bupivacaine-based spinal anesthesia for cesarean section［J］.J Opioid Manag，2009，5(4):197-202.

［13］Bonnet MP，Mignon A，Mazoit JX，et al.Analgesic efficacy and adverse effects of epidural morphine compared to parenteral opioids after elective caesarean section:a systematic review［J］.Eur J Pain，2010，14(9):894，e1-e9.

［14］Ronald B，Terrence K，Ashraf S.Serotonin receptor antagonists for the prevention and treatment of pruritus，nausea，and vomiting in women undergoing cesarean delivery with intrathecal morphine:a systematic review and meta-analysis［J］.Anesth Analg，2009，109(1):174-182.

［15］Droney J，Riley J，Ross J.Opioid genetics in the context of opioid switching［J］.Curr Opin Support Palliat Care，2012，6(1):10-16.

［16］韋娟麗.昂丹司瓊與氟哌利多用于預(yù)防嗎啡硬膜外自控鎮(zhèn)痛引起惡心嘔吐的對比觀察［J］.臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2010，9(16):1253-1254.

［17］司馬華杰，姜春南.格拉司瓊不同給藥模式對嗎啡鎮(zhèn)痛患者惡心嘔吐的影響［J］.江蘇醫(yī)藥，2010，36(17):2038-2039.

［18］Sultan P，Gutierrez MC，Carvalho B.Neuraxial morphine and respiratory depression:finding the right balance［J］.Drugs，2011，71(14):1807-1819.

［19］Tsai FF，F(xiàn)an SZ，Yang YM，et al.Human opioid m-receptor A118 Gpolymorphism may protect against central pruritus by epidural morphine for post-cesarean analgesia［J］.Acta Anaesthesiol Scand，2010，54:1265-1269.

［20］Tan T，Ojo R，Immani S，et al.Reduction of severity of pruritus after elective caesarean section under spinal anaesthesia with subarachnoid morphine:a randomized comparison of prophylactic granisetron and ondansetron［J］.Int J Obstet Anesth，2010，19:56-60.

［21］Tamdeed，Charuluxananan S，Punjasawadwong Y，et al.A randomized controlled trial of pentazocine versus ondansetron for the treatment of intrathecal morphine-induced pruritus in patients undergoing cesarean delivery［J］.Anesth Analg，2009，109(5):1606-1611.

［22］Gehling M，Tryba M.Risks and side-effects of intrathecal morphine combined with spinal anaesthesia:a meta-analysis［J］.Anaesthesia，2009，64(6):643-651.

［23］梅佳文，張春，于憲龍.蛛網(wǎng)膜下腔注射嗎啡在剖宮產(chǎn)手術(shù)后的鎮(zhèn)痛觀察［J］，醫(yī)學(xué)信息，2008，21(5):735-736.

［24］趙立敏，曹金華.單次與分次硬膜外隙小劑量嗎啡在剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛的應(yīng)用［J］.臨床軍醫(yī)雜志，2009，37(1):99.

［25］曹蘭.嗎啡氟哌啶用于硬膜外剖腹產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床觀察［J］.醫(yī)學(xué)信息，2011，1:130-131.

［26］陳志斌，王敏燕，金孝梁，等.剖宮產(chǎn)術(shù)患者硬膜外麻醉與腰硬聯(lián)合麻醉后硬膜外單劑嗎啡鎮(zhèn)痛效果比較［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010，19(11):1385-1387.

［27］Wong JO，Tan TD，Cheu NW，et al.Comparison of the efficacy of parecoxib versus ketorol ac combined with morphine on patient-controlled analgesia for post-cesarean delivery pain management［J］.Acta Anaesthesiol Taiwan，2010，48(4):174-177.

［28］McMorrow RC，Ni Mhuircheartaigh RJ，Ahmed KA，et al.Comparison of transversus abdominis plane block vs spinal morphine for pain relief after Caesarean section［J］.Br J Anaesth，2011，106(5):706-712.

［29］O'Neill P，Duarte F，Ribeiro I，et al.Ropivacaine continuous wound infusion versus epidural morphine for postoperative analgesia after cesarean delivery:a randomized controlled trial［J］.Anesth Analg，2012，114(1):179-185.