硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤療效及影響因素分析

徐秀月，王凌云，姜秀春，彭大影，王德軍

多發(fā)性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)是一種漿細(xì)胞克隆性惡性增生性疾病，常規(guī)化療完全緩解率低。新型靶向治療藥物硼替佐米(Bortezomib，PS-341，萬(wàn)珂)是一種新的蛋白酶體抑制劑，2003年被批準(zhǔn)用于MM的治療，目前包括硼替佐米的化療方案已成為MM患者優(yōu)先考慮的治療方案。本文總結(jié)我科應(yīng)用硼替佐米聯(lián)合地塞米松(VD)方案治療初治和復(fù)發(fā)難治MM患者的臨床療效及影響因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 2008年1月至2011年12月在我科接受硼替佐米治療的MM患者31例，診斷及分型符合張之南等［1］的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》。其中男21例，女10例;中位年齡54(38～75)歲。IgG型14例，IgA型10例，IgD型2例，輕鏈型5例。初治MM患者18例(58%)，復(fù)發(fā)難治患者13例(42%)。復(fù)發(fā)患者為既往治療有效達(dá)到平臺(tái)期，病情再次進(jìn)展者;難治性患者為之前接受傳統(tǒng)化療至少3個(gè)療程而沒有獲得部分緩解者?；熐?例有高鈣血癥，3例有腎功能損害，重度貧血5例。

1.2 治療方法 采用硼替佐米聯(lián)合地塞米松為主的聯(lián)合化療方案，具體方案如下:硼替佐米1.3 mg/m2，每療程的第 1、4、8、11 天快速靜脈注射;地塞米松20 mg/d，靜脈滴注，第1～4、9～12天靜脈滴注。21 d為1個(gè)療程。

1.3 療效觀察 療效判訂主要采用國(guó)際骨髓瘤工作組2006年制訂的療效標(biāo)準(zhǔn)，分為嚴(yán)格完全緩解(SCR)、完全緩解(CR)、非常好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)。不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所(NCI)發(fā)布的常見不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)3.0版。

1.4 實(shí)驗(yàn)室檢查 用藥前后定期進(jìn)行體檢;行骨髓細(xì)胞學(xué)檢查;血常規(guī)檢驗(yàn);肝、腎功能;電解質(zhì)和免疫球蛋白水平測(cè)定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 療效觀察 接受硼替佐米聯(lián)合化療方案1～4個(gè)療程后，31例患者中，達(dá)到PR以上24例，總反應(yīng)率為77.6%，其中CR 2例(6.45%)，VGCR 7例(22.6%)，PR 15 例 (48.4%)，SD4 例(12.9%)，PD 3例(9.7%)。中位起效時(shí)間為2個(gè)療程，初治組療效略優(yōu)于復(fù)發(fā)難治組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。輕鏈型和非輕鏈型患者總反應(yīng)率和 CR率分別為 100%vs.60.8%和39.8%vs.7.1%(P ＜0.05)，輕鏈型組 CR 率明顯增高。3例疾病進(jìn)展患者發(fā)病時(shí)均有貧血，經(jīng)多次常規(guī)化療血紅蛋白均不能上升至90 g/L以上。8例達(dá)到PR以上患者，均于完成療程后1年內(nèi)疾病進(jìn)展，6例已死亡。7例化療后評(píng)價(jià)為未緩解患者及8例緩解后疾病又進(jìn)展患者中，13例分別或合并存在血β2微球蛋白(β2-MG)增高、高鈣血癥和腎功損害。

2.2 不良反應(yīng) 本組中常見的不良反應(yīng)主要為胃腸道癥狀(15%)、周圍神經(jīng)病變(12.5%)、血小板減少(10%)、呼吸道感染(5.0%)、肝損害(5.0%)、水腫(5.0%)、帶狀皰疹(5.0%)、尿潴留(2.5%)。不良反應(yīng)大多數(shù)為1～2級(jí)，最常見的3級(jí)不良反應(yīng)為肺部感染和周圍神經(jīng)病變，經(jīng)對(duì)癥治療后可緩解，4級(jí)不良反應(yīng)在本組中未見。

3 討論

硼替佐米是一種人工合成的26S蛋白酶體抑制劑，特異性作用于蛋白酶體26S亞基，抑制細(xì)胞內(nèi)核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)活性，減少IL-6分泌，誘導(dǎo)MM細(xì)胞凋亡［2-4］。硼替佐米同時(shí)還干擾與增殖信號(hào)相關(guān)的絲裂原活化蛋白激酶P44、P42途徑，誘導(dǎo)細(xì)胞周期依賴性激酶抑制劑p21/Cipl及p27/Kipl的累積，使細(xì)胞不能從G1期進(jìn)入S期，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡，抑制血管生成，下調(diào)細(xì)胞黏附分子的表達(dá)［5］。

本研究以硼替佐米聯(lián)合地塞米松方案治療31例初治及復(fù)發(fā)難治MM患者，總反應(yīng)率為77.4%，83%的患者1個(gè)療程即有療效，中位起效時(shí)間為2個(gè)療程。與傳統(tǒng)化療方案相比，緩解質(zhì)量明顯提高，而且起效很快，硼替佐米聯(lián)合治療的療效已被許多研究認(rèn)可。另外，初治組總體緩解(CR/nCR+PR)高于復(fù)發(fā)難治組，表明硼替佐米對(duì)初治患者的療效優(yōu)于復(fù)發(fā)難治患者，與王寧等［6］報(bào)道一致。本組輕鏈型患者占16%，其特點(diǎn)是腎功能損害、溶骨病變及高血鈣較多見，病情發(fā)展快，預(yù)后差。本研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用硼替佐米治療可顯著改善輕鏈型患者的預(yù)后，其總有效率、CR率方面均明顯高于非輕鏈型，而且輕鏈型患者起效更快。因此，對(duì)于輕鏈型尤其是伴有大量蛋白尿或已引起腎功能損害的患者，硼替佐米是一個(gè)很好的選擇。

硼替佐米可引起乏力、胃腸道癥狀(腹瀉、惡心、嘔吐、納差、便秘)、血小板減少、周圍神經(jīng)病變等不良反應(yīng)［7］，通過降低劑量及對(duì)癥處理后均可消失。本組研究中，1例女性患者在3個(gè)療程結(jié)束時(shí)發(fā)生較嚴(yán)重的帶狀皰疹病毒感染，提示此兩種藥物的聯(lián)合應(yīng)用可能會(huì)增加病毒感染的概率，積極有效的抗病毒預(yù)防尤為重要。

多發(fā)性骨髓瘤的治療選擇取決于患者及疾病本身兩方面因素，包括首次治療療效的維持時(shí)間、治療方案、年齡、體能狀態(tài)、前期治療相關(guān)毒副作用等。本研究中，治療效果不理想的患者存在嚴(yán)重貧血或β2-MG升高或腎功能損害或高鈣血癥或發(fā)生漿細(xì)胞白血病。即使患者在使用硼替佐米治療后能獲得較好的療效，由于這些不良的預(yù)后因素的存在，療效維持時(shí)間亦較短。另外，本組所有疾病進(jìn)展的患者均于完成硼替佐米療程后1年內(nèi)或在硼替佐米療程進(jìn)行中，病情再度進(jìn)展，對(duì)這部分患者治療方案的選擇及療效的維持是臨床醫(yī)生需解決的問題。

有研究證實(shí)，硼替佐米為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，并不影響自體造血干細(xì)胞的采集和移植后造血重建。對(duì)于存在不良預(yù)后因素疾病進(jìn)展的患者，如果能在應(yīng)用硼替佐米治療取得緩解后行干細(xì)胞移植以維持其療效，能改善MM患者的預(yù)后。在選擇用藥前對(duì)患者的療效進(jìn)行評(píng)估，及時(shí)采取進(jìn)一步治療措施，對(duì)臨床醫(yī)生及患者都是有益的。

［1］張之南，沈悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)［M］.第3版.北京:科學(xué)出版社，2007:232-235.

［2］Goy A，Bernstein SH，Kahl BS，et al.Bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma:updated timeto-event analyses of the multicenter phase 2 PINNACLE study［J］.A nn Oncol，2009，20(3):520-525.

［3］朱慧玲，歐陽(yáng)桂芳，孫永城，等.硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤10 例［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2010，26(3):457-459.

［4］劉惠萍，化范例，高松，等.硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤髓外病變1 例［J］.中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)，2009，16(4):651-652.

［5］Ghosh N，Ye X，F(xiàn)erquson A，et al.Bortezomib and thalidomide.a steroid free regimen in newly diagnosed patients with multiple myeloma［J］.Br J Haematol，2011，152(17):593-598.

［6］王寧，蔡云，汪鵬程，等.硼替佐米為主化療方案治療初治與復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤近期療效分析［J］.臨床血液學(xué)雜志，2011，24(5):290-292.

［7］張?zhí)N芳，杜新，汪鵬，等.硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤的臨床觀察［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2009，25(13):2151-2152.