HE4研究進(jìn)展

天津市紅橋醫(yī)院（天津300131） 姚冬梅 綜述 張淑琴 審校

人附睪分泌蛋白4（Human epididymis gene protein 4）是新近提出的腫瘤標(biāo)志物，它最早由Kirchhoff等［1，2］在1991年發(fā)現(xiàn)，從人的附睪遠(yuǎn)端上皮細(xì)胞中克隆到HE4基因的cDNA，有學(xué)者認(rèn)為其功能可能與精子成熟或與天然免疫性有關(guān)，但對其具體功能仍不清楚［3］，本文對HE4的研究進(jìn)展做一綜述。

1 HE4的分子結(jié)構(gòu)

HE4基因位于染色體20q 12～13.1，全長約12kb，由5個外顯子和4個內(nèi)含子組成，有多種剪切方式，編碼分泌小分子蛋白且與細(xì)胞外蛋白酶抑制劑有極高的同源性。HE4的蛋白結(jié)構(gòu)屬于含4個二硫鍵核心區(qū)域的乳清酸性蛋白家族，它含有由8個半胱氨酸組成的WAP結(jié)構(gòu)，在此結(jié)構(gòu)域中有一抑制性環(huán)結(jié)構(gòu)，可插入到蛋白酶活性結(jié)構(gòu)區(qū)而達(dá)到抑制蛋白酶的作用，HE4雖然含有類似的結(jié)構(gòu)，但至今未能證實(shí)它具有蛋白酶抑制劑的功能［1］。

2 HE4的表達(dá)

免疫組織化學(xué)發(fā)現(xiàn)，HE4基因在正常人的氣管和唾液腺表達(dá)水平最高，在正常腺上皮如女性生殖道和乳腺、附睪和輸精管、呼吸道上皮細(xì)胞、遠(yuǎn)端腎小管、結(jié)腸粘膜和唾液腺、垂體前葉腺體HE4表達(dá)陽性；前列腺上皮細(xì)胞陽性非常罕見；近曲小管為模棱兩可，可能為非特異性攝??；淚腺和汗腺腺體弱陽性；胰腺腺泡細(xì)胞罕見弱陽性；剩余的組織缺乏免疫反應(yīng)的HE4［2］。

在腫瘤組織中，基因表達(dá)水平最高的是卵巢漿液性癌，肺腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜癌，乳腺腺癌、間皮瘤，胃腸道腫瘤、腎臟和移行細(xì)胞癌中有中度或高度HE4表達(dá)。附睪和輸精管強(qiáng)陽性，前列腺癌呈陰性；全部涎腺腫瘤顯示出一定的反應(yīng)；所有肝癌呈陰性；而胰腺癌、膽囊癌、膽管癌有免疫反應(yīng)［2］。

3 HE4與女性生殖系統(tǒng)腫瘤

卵巢惡性腫瘤和子宮內(nèi)膜癌是女性生殖道常見的惡性腫瘤。卵巢腫瘤占女性生殖系統(tǒng)腫瘤的30%左右，其中表面上皮-間質(zhì)源性腫瘤占90%。漿液性腺癌為最常見的惡性表面上皮腫瘤，但70%～75%的患者確診時已發(fā)生盆腔外轉(zhuǎn)移。其主要原因是卵巢癌不易被早期發(fā)現(xiàn)，而早期卵巢癌（Ⅰ期）治愈率可達(dá)90%以上，晚期（Ⅲ、Ⅳ期）患者5年存活率僅15%～30%［3，4］，因而尋找一個能診斷和監(jiān)測卵巢癌的敏感標(biāo)志物對其做出早期診斷是提高生存率的關(guān)鍵。程洪艷等［5］對卵巢癌患者術(shù)前及7次化療后血清HE4水平進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)HE4在化療后迅速下降，在第2次化療結(jié)束就已恢復(fù)到正常水平；Anastasi等［6］研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)性卵巢癌患者血清 HE4水平升高較CA125升高早5～8個月，以上研究結(jié)果表明HE4也是監(jiān)測卵巢癌術(shù)后治療效果及有無復(fù)發(fā)的重要指標(biāo)。

子宮內(nèi)膜癌（Endometrial carcinoma，EC）是女性生殖道常見的三大惡性腫瘤之一，近幾年其發(fā)病率有上升的趨勢。Hu-htinen等［7］對卵巢癌、EC、子宮內(nèi)膜異位癥和健康對照者血清HE4水平進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)卵巢癌和EC患者HE4平均水平顯著升高；Moore等［8］對96例EC患者（其中77%為Ⅰ期）HE4進(jìn)行檢測，HE4濃度均大于70pmol／L。Bignotti等［9］分別對EC患者和對照者進(jìn)行HE4的基因表達(dá)、蛋白質(zhì)表達(dá)和血清HE4水平檢測，研究發(fā)現(xiàn)：①侵入性EC患者HE4水平高，并且HE4可能是低分化EC的獨(dú)立預(yù)測因素；②HE4的測定能夠鑒別是否應(yīng)對高危EC患者進(jìn)行更多的侵入性輔助療法。以上研究提示我們HE4可作為EC的腫瘤標(biāo)志物和臨床手術(shù)療效判斷的指標(biāo)。

4 HE4與乳腺癌

乳腺癌是嚴(yán)重威脅女性健康的惡性腫瘤，在婦女的惡性腫瘤中其發(fā)病率已高居第1位。影像學(xué)診斷及病理檢測雖然準(zhǔn)確性高，但往往已處于晚期，HE4作為一種新的腫瘤標(biāo)志物，在乳腺癌組織中表達(dá)也明顯升高［2］。Kamei［10］用免疫組化法及RT-PCR方法對129例進(jìn)行手術(shù)的乳腺癌患者檢測HE4的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：①有71例（55%）HE4陽性且兩個細(xì)胞系表達(dá)HE4蛋白和mRNA；②HE4的表達(dá)與淋巴結(jié)浸潤密切相關(guān)；③HE4陽性組五年存活率（58.6%）明顯低于HE4陰性組（85.6%）。以上研究說明聯(lián)合檢測CA153和HE4可以明顯提高乳腺癌患者診斷的準(zhǔn)確性及敏感性，HE4表達(dá)與乳腺癌淋巴結(jié)浸潤有關(guān)并且可能是乳腺癌復(fù)發(fā)的一個預(yù)測因素。

5 HE4與肺癌

Yamashita等［11］用免疫組化分析對137例肺腺癌患者檢測HE4的表達(dá)，用酶免疫測定檢測血清HE4水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有57例（41.6%）HE4表達(dá)陽性，HE4表達(dá)陽性組5年總存活率為60.1%，而HE4陰性組為90.8%，肺癌組血清HE4水平比對照組明顯增高，因此他們認(rèn)為HE4的表達(dá)提示預(yù)后不良，HE4可能是肺癌的一個預(yù)測因素。Tokuishi等［12］對肺腺癌患者進(jìn)行HE4全長及其剪接變體檢測，認(rèn)為HE4-V3的高表達(dá)提示預(yù)后良好，但還需要進(jìn)行更進(jìn)一步的研究。

6 HE4與其他惡性腫瘤

張文輝等［13］用ELISA法對20例消化道惡性腫瘤患者血清HE4濃度進(jìn)行測定，HE4水平明顯高于對照組。Xi等［14］對移行細(xì)胞癌患者進(jìn)行HE4檢測，發(fā)現(xiàn)其HE4水平明顯高于對照組及泌尿系良性疾病患者，HE4水平在患者術(shù)前及術(shù)后不同，但與腫瘤復(fù)發(fā)、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及病理學(xué)分型無關(guān)。

7 展 望

血清HE4作為一種新的腫瘤標(biāo)志物，具有較高的靈敏度和特異度，可能成為篩查惡性腫瘤的良好指標(biāo)，應(yīng)用前景廣闊。但目前除了對卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌的研究外，對其他系統(tǒng)的惡性腫瘤研究還相對較少，相信通過國內(nèi)外臨床和檢驗(yàn)專家們對HE4更深入的研究，它會發(fā)揮更大的作用，為腫瘤患者的早期診斷提供依據(jù)。

［1］Kirchhoff C.Molecular characterization of epididymal proteins［J］.Rev Reprod，1998，3（2）：86-95.

［2］Galgano MT，Hampton GM，F(xiàn)rierson HF Jr.Comprehensive analysis of HE4expression in normal and malignant human tissues［J］.Mod Pathol，2006，19（6）：847-853.

［3］王克義，冷建杭，鄭 輝，等.血清HE4和CA125聯(lián)合檢測在卵巢癌診斷中的價值［J］.中國衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志，2010，20（5）：1139-1140.

［4］蘇 彤，劉 輝，任清霞，等.HE4、TSGF和CA125聯(lián)合檢測診斷卵巢癌的價值［J］.山東醫(yī)藥，2011，51（39）：62-64.

［5］程洪艷，劉亞南，葉 雪，等.血清人附睪分泌蛋白4（HE4）和CA125在卵巢癌患者手術(shù)及化療前后的變化［J］.中國婦產(chǎn)科臨床雜志，2011，12（3）：212-215.

［6］Anastasi E，Marchei GG，Viggiani V，et al.HE4：a new potential early biomarker for the recurrence of ovarian cancer［J］.Tumour Biol，2010，31（2）：113-l19.

［7］Huhtinen K，Suvitie P，Hiissa J，et al.Serum HE4concentration differentiates malignant ovarian tumours from ovarian endometriotic cysts［J］.Br J Cancer，2009，100（8）：1315-1319.

［8］Moore RG，Miller CM，Brown AK，et al.Utility of tumor marker HE4to predict depth of myometrial invasion in endometrioid adenocarcinoma of the uterus［J］.Gynecol Cancer，2011，21（7）：1185-1190.

［9］Bignotti E，Ragnoli M，Zanotti L，et al.Diagnostic and prognostic impact of serum HE4detection in endometrial carcinoma patients［J］.Br J Cancer，2011，104（9）：1418-1425.

［10］Kamei M，Yamashita S，Tokuishi K，et al.HE4expression can be associated with lymph node metastases and disease-free survival in breast cancer［J］.Anticancer Res，2010，30（11）：4779-4783.

［11］Yamashita S，Tokuishi K，Hashimoto T，et al.Prognostic significance of HE4expression in pulmonary adenocarcinoma［J］.Tumour Biol，2011，32（2）：265-271.

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［13］張文輝，吳少強(qiáng)，徐琦煜，等.血清HE4檢測在腹腔腫瘤診斷中應(yīng)用價值研究［J］.中國衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志，2010，20（6）：1452-1453.

［14］Xi Z，LinLin M，Ye T.Human epididymis protein 4is a biomarker for transitional cell carcinoma in the urinary system［J］.J Clin Lab Anal，2009，23（6）：357-361.