葛根素治療相關(guān)疾病的研究

韓春妍

葛根素是從中藥葛根中提取的單體化合物，是葛根的主要有效成分之一，其化學(xué)名為4，7-二羥基8-D吡喃葡萄糖醛基異黃酮，相對(duì)分子量為416。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，葛根的主要成分是黃酮類(lèi)物質(zhì)，總量可達(dá)12%，主要為葛根素、大豆苷元、大豆苷、葛根苷、三萜類(lèi)、芳香類(lèi)等活性成分［1］。研究表明，葛根素的藥理作用包括:擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、改善缺血心肌的代謝;降低血液黏度，減慢心率，減少心肌耗氧量;降血糖，降血脂，消除自由基和抗脂質(zhì)過(guò)氧化［2-4］;抗動(dòng)脈粥樣硬化，改善腦循環(huán)、抑制血小板凝集、改善外周微循環(huán)障礙［5］;抗衰老、改善記憶;防止骨吸收及促進(jìn)骨胳生長(zhǎng)，抑制細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng);對(duì)由腦缺血引起的神經(jīng)細(xì)胞損傷及對(duì)缺血再灌注損傷引起的神經(jīng)細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用等［6-7］。因此，葛根素現(xiàn)已廣泛用于治療高血壓、冠心病心絞痛、心肌梗死、視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈阻塞、突發(fā)性耳聾和糖尿病、眩暈等疾病。

1 對(duì)心腦血管系統(tǒng)的保護(hù)作用

1.1 擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠脈血流量 研究表明，葛根素注射液可使冠心病急性心肌缺血者離散度縮短、心率變異性提高，從而使心律失常的發(fā)生率下降。用葛根素注射液治療冠心病心絞痛心律失常，可明顯減少心律失常的發(fā)生，避免了惡性心律失常的發(fā)生［8］。葛根素能明顯改善血管微循環(huán)，抑制二磷酸腺苷和5-羥色胺(5-HT)誘導(dǎo)的血小板凝集，抑制由凝血酶誘導(dǎo)的血小板中5-HT的釋放，從而改善血小板功能，抑制血小板聚集，降低血液高黏狀態(tài)［9］。

有研究表明，葛根素對(duì)垂體后葉素所致的大鼠急性心肌缺血具有保護(hù)作用［10］，使Pit所致的大鼠急性心肌缺血的ST段抬高，降低心律失常的發(fā)生率，同時(shí)降低血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、肌酸激酶(CK)和乳酸脫氫酶(LDH)的含量。另外，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是一種具有高度特異性的、強(qiáng)烈的血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂劑和血管生成因子，具有增加血管通透性、促進(jìn)血管發(fā)生、增加黏附因子及生成細(xì)胞外基質(zhì)的作用，組織的缺血和缺氧是誘導(dǎo)其表達(dá)上調(diào)的主要因素之一。

對(duì)大鼠心肌缺血造模股靜脈注射不同劑量葛根素后［11］，觀(guān)測(cè)實(shí)驗(yàn)大鼠心肌缺血 6、12、18 h 時(shí)VEGF的表達(dá)，結(jié)果顯示，中劑量組VEGF陽(yáng)性細(xì)胞明顯高于其他組，且VEGF陽(yáng)性細(xì)胞的數(shù)量隨心肌缺血時(shí)間的延長(zhǎng)而增加，最終促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂，毛細(xì)血管生成增多，心肌側(cè)支循環(huán)增加，改善心肌缺血區(qū)心肌的血液供應(yīng)。另有研究報(bào)道，葛根素預(yù)處理保護(hù)心肌缺血再灌注損傷作用是通過(guò)抑制線(xiàn)粒體膜通透性轉(zhuǎn)運(yùn)孔(MPTP)的開(kāi)放，激活線(xiàn)粒體ATP敏感鉀通道(mito KATP)實(shí)現(xiàn)的［12-13］。

1.2 對(duì)神經(jīng)組織的保護(hù)作用 葛根素具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和腦血管、改善微循環(huán)、增加細(xì)胞變形能力、降低血漿粘度、溶解纖維蛋白原、抑制血小板聚集和增加紅細(xì)胞攜氧能力等作用。研究證實(shí)，葛根素具有刺激前列環(huán)素和內(nèi)皮舒張因子的作用，可抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超載［14］。此外，還可清除有害自由基，防止缺血時(shí)自由基對(duì)組織細(xì)胞的破壞，提高缺血組織對(duì)氧和葡萄糖的利用率，從而保護(hù)腦組織，改善腦缺血［5］。

細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中細(xì)胞表達(dá)最廣泛的黏附分子。腦內(nèi)神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞均有ICAM-1表達(dá)，但以血管內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)最明顯。腦缺血再灌注后，ICAM-1表達(dá)明顯增加，大量白細(xì)胞在微血管內(nèi)貼壁、嵌塞，阻塞血管腔，使局部血流動(dòng)力學(xué)環(huán)境發(fā)生改變。炎彬等［15］研究表明，葛根素干預(yù)后能減小大鼠腦缺血再灌注后24、72 h的腦梗死面積，減少腦組織ICAM-1表達(dá)。提示葛根素可通過(guò)調(diào)節(jié)ICAM-1減輕腦缺血再灌注損傷，起到神經(jīng)保護(hù)作用。

2 葛根素防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥

實(shí)驗(yàn)證明，含葛根血清能明顯地促進(jìn)SD大鼠成骨細(xì)胞的增殖和分化。葛根素對(duì)骨的形成作用，一方面是通過(guò)影響堿性磷酸酶的活性，而促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化;另一方面是通過(guò)雌激素受體介導(dǎo)促進(jìn)成骨細(xì)胞的骨形成效應(yīng)［16］。在細(xì)胞分子水平觀(guān)察葛根素對(duì)成骨細(xì)胞代謝調(diào)控的影響，發(fā)現(xiàn)葛根素能促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖與分化，并增加成骨細(xì)胞中的骨保護(hù)素的表達(dá)，為葛根素臨床治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥提供了理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)［17-18］。

葛根素在體外能直接抑制破骨細(xì)胞性骨吸收。研究發(fā)現(xiàn)［19］，葛根素對(duì)成骨細(xì)胞的增殖作用不明顯，但能促進(jìn)成骨細(xì)胞合成分泌堿性磷酸酶，同時(shí)造成破骨細(xì)胞形態(tài)學(xué)上的顯著變化及骨吸收功能的下降。同樣證明了葛根素抑制骨吸收的效果優(yōu)于骨形成。通過(guò)測(cè)定去卵巢大鼠骨礦密度和骨強(qiáng)度含量的變化，發(fā)現(xiàn)使用了葛根異黃酮的大鼠其骨礦密度和骨強(qiáng)度含量比對(duì)照組明顯增加，認(rèn)為本品對(duì)去卵巢引起的大鼠骨質(zhì)疏松癥具有明顯的防治作用，這種作用可能與其弱雌激素樣活性有關(guān)。多個(gè)研究探討了葛根素促進(jìn)去卵巢大鼠骨質(zhì)疏松性骨折愈合的機(jī)制，為臨床更好地治療骨質(zhì)疏松性骨折提供實(shí)驗(yàn)和理論依據(jù)［20-22］。

3 葛根素在眼科疾病中的應(yīng)用

葛根素在臨床上廣泛用于青光眼、視網(wǎng)膜靜脈阻塞［23］、視網(wǎng)膜動(dòng)脈阻塞、視網(wǎng)膜缺血性病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病變等眼科疾病。研究發(fā)現(xiàn)，葛根素具有β-受體阻滯作用。此外，葛根素還可降低血漿兒茶酚胺含量，從而可能減弱或直接阻滯兒茶酚胺對(duì)分泌細(xì)胞的刺激作用，減少房水分泌，使眼壓下降［24-25］。在閉角型青光眼發(fā)作期的治療中，葛根素治療組與常規(guī)手術(shù)藥物治療組的降眼壓作用相比，眼壓下降幅度、術(shù)后視力提高效果等差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［26］。

葛根素具有改善高眼壓視神經(jīng)的軸漿流和抗谷氨酸鹽神經(jīng)毒作用，此作用與減輕青光眼性視神經(jīng)損害有關(guān)，令視神經(jīng)可疑受損細(xì)胞迅速?gòu)?fù)原，視力提高。對(duì)葛根素注射液與能量合劑治療青光眼視神經(jīng)損害的研究結(jié)果表明，葛根素注射液的視力提高率和視野改善率明顯高于能量合劑治療組，其主要藥理作用有改善微循環(huán)、改善血液流變學(xué)、降低血管活性物質(zhì)及神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用［27］。在眼部缺血早期，葛根素能穩(wěn)定缺血區(qū)的血管活性物質(zhì)，有利于解除缺血導(dǎo)致的血管痙攣，恢復(fù)正常血管舒縮功能，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的建立，緩解視神經(jīng)缺血。對(duì)葛根素治療缺血性視神經(jīng)病變的療效進(jìn)行了臨床觀(guān)察［28］，結(jié)果顯示，應(yīng)用葛根素后，視網(wǎng)膜靜脈中央血流速度和視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈平均收縮期峰值血流速度均顯著提高。

用彩色多普勒血流顯像技術(shù)對(duì)葛根素在缺血性視神經(jīng)病變中對(duì)血流的影響進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，葛根素治療組的有效率明顯高于對(duì)照組。治療組睫狀后短動(dòng)脈的收縮期峰值速度和舒張末期速度、視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈的收縮期峰值速度和舒張末期速度明顯增加［29-30］。

4 展望

綜上所述，葛根素是一種安全、有效的治療缺血性心臟病及腦血管微循環(huán)障礙的藥物。從分子水平考察葛根素對(duì)平滑肌細(xì)胞中離子通道的影響，確定其作用途徑和靶點(diǎn)，對(duì)葛根素的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾改造，改善其水溶性和脂溶性，增強(qiáng)藥物與血紅蛋白結(jié)合的能力，提高其口服生物利用度及藥物的靶向作用，使其能充分發(fā)揮藥理活性，減少不良反應(yīng)的發(fā)生率，為日后葛根素研究的重點(diǎn)。此外，還可以在分子水平做進(jìn)一步擴(kuò)展，如研究代謝物質(zhì)對(duì)血管各種細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而說(shuō)明其對(duì)血管舒縮的分子機(jī)制等。

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