近年來國內外中藥抗炎作用機制研究概況

李 靖，宋曉凱

炎癥是具有血管系統(tǒng)的活體組織對損傷因子所產生的防御反應。大多數(shù)疾病都伴有炎癥的發(fā)生，炎癥會加重疾病的發(fā)生和發(fā)展，有些慢性炎癥會導致腫瘤的發(fā)生，因此，對炎癥的控制和治療具有非常重要的意義。長期臨床及實驗研究證實，我國的傳統(tǒng)中藥具有良好的抗炎功效，并且毒副作用小、資源豐富。研究、開發(fā)具有抗炎活性的中藥成為許多藥物研究者的工作重點。筆者對近年來國內外關于中藥通過抑制外源及內源性炎癥介質發(fā)揮抗炎作用的報道進行綜述。

1 對外源性炎癥介質的影響

外源性炎癥介質包括細菌及其產物(如脂多糖等)。脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)是革蘭陰性細菌合成的毒性物質，是單核細胞/巨噬細胞(MΦ)的強大激活劑。LPS主要作用的靶細胞是MΦ。MΦ與LPS接觸40～60 min后，分泌大量細胞因子(TNF、白細胞介素等)、血小板活化因子(Platelet activation factor，PAF)、NO 及具有保護作用的細胞因子IL-10。LPS入血引起血管組織損傷，多種炎細胞在炎癥部位浸潤。酵母多糖A能誘導多種炎癥介質釋放，包括組胺、5羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、白三烯 (Leukotriene，LTs)、前列腺素(Prostaglandin，PGs)、血栓素、血小板活化因子、氧自由基等。Indicanone是從了哥王根部乙酸乙酯提取物中分離得到的一個全新愈創(chuàng)木烷型倍半萜類化合物，對 LPS/IFN-α活化的RAW 264.7巨噬細胞中NO合成有強抑制作用［1］。葫蘆素R是具有抗炎活性的四環(huán)三萜類化合物，可顯著抑制乳酸分枝桿菌造成的大鼠足部水腫［2］。厚樸酚可減少由厭氧的短小棒狀桿菌活化的人類單核細胞THP-1細胞中IL-8和TNF合成［3］。大劑量白茅根水煎液能抑制酵母多糖炎癥反應［4］。

2 對內源性炎癥介質的影響

內源性炎癥介質包括細胞源性和血漿源性兩類。前者有血管活性胺(組胺、5-HT)、花生四烯酸代謝產物(LTs、PGs)、細胞因子(TNF、IL-1、IL-6、IL-8等)、血小板激活因子，致炎因素直接或間接作用于機體內多種細胞(如肥大細胞、白細胞、巨噬細胞、血小板)，促使它們釋放炎性介質;后者由激肽系統(tǒng)和補體系統(tǒng)產生。

2.1 對細胞源性炎性介質(Cell-derived mediators)的影響

2.1.1 對血管活性胺(Vasoactive amines)的影響

血管活性胺包括組胺和5-HT。組胺是最早發(fā)現(xiàn)的炎癥介質，由左旋組氨酸脫羧形成，有使血管擴張、血管內皮細胞收縮引起血管通透性增強、非血管平滑肌收縮、募集嗜酸細胞、阻斷T淋巴細胞等功能。白藜蘆醇具有抗炎作用，能顯著抑制免疫球蛋白E(IgE)和Ca2+導入劑介導的組胺釋放。沒食子酸屬于香豆素類化合物，可通過阻斷組織胺釋放和促炎癥因子表達，發(fā)揮抑制肥大細胞中炎癥過敏反應活性［5］。動物實驗發(fā)現(xiàn)，枇杷葉中的馬斯里酸能拮抗組織胺引起的過敏性回腸收縮，并抑制釋放組織胺活性，從而達到抗炎效果［6］。

2.1.2 對花生四烯酸代謝產物(Arachidonic acid metabolites)的影響 花生四烯酸通過脂氧合酶(Lipoxygenase，LOX)和環(huán)氧合酶(Cyclooxygenase，COX)途徑生成最主要的代謝產物LTs和PGs(強炎癥介質)。LTs能增強血管通透性，是強有力的白細胞趨化因子和血小板凝聚因子，可使血管收縮，引起平滑性收縮，使支氣管痙攣等。PGs是一種組織激素，廣泛存在于各組織中，體內大多數(shù)細胞在致炎因子刺激下可合成PGs。PGs能擴張毛細血管，增強其通透性，引起白細胞游出;增強組織胺、緩激肽的致痛作用，增強膠原生物合成，促進炎區(qū)纖維化。二氫葫蘆素B是葫蘆素R衍生物，可降低胸膜積液中白細胞數(shù)量和LTB4的質量濃度［7］。五加皮可同時抑制小鼠巨噬細胞的COX-1和COX-2活性，且對COX-2活性抑制作用較強，呈劑量依賴關系［8］。8-去氧萵苣苦素是從菊苣根部乙酸乙酯提取物中分離得到的愈創(chuàng)木烷內酯化合物，對誘生型COX-2的表達以及PGE2合成具有強抑制作用［9］。麝香草氫醌和麝香草醌對COX-1/COX-2催化的PGE2合成都具有顯著抑制作用，對COX-2抑制活性最強［10］。

甘草總皂苷明顯降低經(jīng)LPS刺激的巨噬細胞合成PGE2的量，其抗炎機理可能是抑制PGE2的產生［11］。5-LOX 催化花生四烯酸生成 LTA4、LTB4、LTC4、LTD4 等炎性介質，12-LOX 催化合成的12-HETE能聚集血小板，并引起炎癥反應。黃酮類化合物對5-LOX和12-LOX的抑制作用是其抗炎作用機制。三丫苦可降低小鼠血清中COX-2含量，抑制PGE2合成，減少炎癥組織滲出液中PGE2含量，減輕炎性滲出和水腫［12］?；⒄韧达L顆?？赏瑫r抑制COX-1、COX-2和5-LOX表達，減少血栓素、PGs和LTs等炎癥介質釋放，有效緩解炎癥，或許是其拮抗痛風效應的機制［13］。黃芩苷元可通過影響 COX-2蛋白表達，抑制COX-2酶活性，進而抑制PGE2合成［14］。

2.1.3 對細胞因子(Cytokines，CK)的影響 CK是一組調節(jié)細胞反應的蛋白質，由體內多種細胞產生分泌，既是機體應激反應的需要，又是應激組織損傷發(fā)生和發(fā)展的病理基礎。由單核細胞或巨噬細胞分泌的細胞因子又稱淋巴因子，包括腫瘤壞死因子、白細胞介素、干擾素、粒細胞/巨噬細胞集落刺激因子等;生長因子如內皮生長因子、血小板衍生的生長因子以及轉化生長因子也可稱為細胞因子。在LPS活化的J774A.1巨噬細胞中，30 μmol/L柳杉酚可使 TNF-a釋放減少2/3，IL-1β濃度從135 pg/mL降至45 pg/mL(P＜0.01)，IL-1β前體蛋白表達減少至原來的2/5(20 μmol/L時，可減少為原來的1/4)，且無細胞毒性［15］。青藤堿可顯著降低大鼠關節(jié)浸液內IL-1β、TNF-a、NO、PGE2 的水平［16］。

2.1.4 對血小板激活因子(Platelet activating factor，PAF)的影響 PAF是一種磷脂起源的炎癥介質，嗜堿性粒細胞、中性粒細胞、單核細胞和內皮細胞均能釋放PAF。它與靶細胞上相應的受體結合，通過 G蛋白偶聯(lián)發(fā)揮一系列的生物效應。PAF能夠激活血小板，增加血管通透性，降低血壓，促進白細胞聚集、粘附和趨化，調節(jié)全身血液動力學等。曹喜紅等［17］通過實驗證實了麝香糖蛋白成分對大鼠中性白細胞中血小板活化因子有影響，以同位素參入法測定了PAF生成和乙酰轉移酶活性。結果表明，麝香糖蛋白成分可抑制乙酰轉移酶活性，減少PAF生成，減輕炎癥反應。山奈酚是紅花有效成分之一，可濃度依賴性地抑制PAF與PAF受體的特異性結合，抑制PAF誘發(fā)的血小板粘附及PMN內Ca2+濃度升高，表明山奈酚具有抗PAF作用，為新的PAF受體拮抗劑。葶藶子黃酮具有抑制PAF誘導的家兔PMN和WRP聚集、黏附作用，提示其抗PAF作用可能是葶藶子止咳平喘作用機制之一［18］。

2.2 對血漿源性炎癥介質(Plasma-derived mediators)的影響

2.2.1 對激肽系統(tǒng)(Kinin system)的影響 激肽系統(tǒng)由激肽、前體激肽原及其前體等組成，依靠與其受體結合發(fā)揮生物學作用。激肽系統(tǒng)激活最終產生緩激肽，后者可引起細動脈擴張、內皮細胞收縮、細靜脈通透性增加及血管外平滑肌收縮。黃芩莖葉總黃酮具有抑制大鼠氣囊滑膜炎作用，表明其可降低毛細血管通透性，使血管內蛋白質成分向組織內滲出減少，中性粒細胞和嗜堿性粒細胞在組織中聚集減少，組胺、緩激肽增加血管通透性的物質減少，從而有利于炎癥中血管通透性恢復正常［19］。

2.2.2 對補體系統(tǒng)(Complement system)的影響

補體系統(tǒng)由35種廣泛存在于血清、組織液和細胞膜表面的反應系統(tǒng)組成，在機體抗感染防御中起重要作用，但補體異?；罨矃⑴c許多炎癥性疾病的發(fā)生和發(fā)展。補體激活產生的過敏毒素(C3a、C4a、C5a)可促進肥大細胞和嗜堿性粒細胞釋放組胺及其他炎性介質，導致血管壁通透性增加和血管平滑肌收縮，刺激白細胞釋放氧自由基和溶酶體酶，造成肺間質水腫、細胞液外滲及肺血管阻力升高。白茅根中的香草酸、對羥基桂皮酸兩個酚酸類化合物對補體系統(tǒng)經(jīng)典途徑溶血有抑制作用［20］。熊果酸屬五環(huán)三萜類化合物，抑制補體活化(抑制經(jīng)典補體途徑中的C3轉化酶)可能是熊果酸抗炎機制之一［21］。泡葉藻中的巖藻依聚糖也有較強的抗補體作用，該多糖通過與補體激活劑競爭結合C1q，降低C1裂分C2、C4能力，從而抑制補體激活［22］。

3 結語

近年來，國內外學者從炎癥的不同途徑和環(huán)節(jié)對中藥抗炎的分子機制進行了研究，同時，一些新的、分子和基因水平的研究也在不斷涌現(xiàn)。但是，對其中有些中藥的抗炎作用機制研究仍不夠深入，對其具體的作用途徑了解仍不夠詳細和全面，尤其在基因水平的研究仍較少。因此，應該加強多學科之間的合作和交叉研究，更深入、全面地了解中藥抗炎作用的全過程，以找到抗炎的新靶點，從而從更多途徑和環(huán)節(jié)對其進行深入研究。

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