子宮內(nèi)膜漿液性乳頭狀癌的診斷及治療研究進(jìn)展

李 蕾綜述 李 群審校

子宮內(nèi)膜漿液性乳頭狀癌(uterine papillary serous carcinoma，UPSC)是Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌中惡性度較高的1種亞型，其細(xì)胞分化差，易發(fā)生深肌層浸潤(rùn)、脈管侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，發(fā)病率雖占子宮內(nèi)膜癌的1%～10%，但在子宮內(nèi)膜癌治療失敗病例中UPSC占了近一半，其死亡人數(shù)占子宮內(nèi)膜癌患者死亡人數(shù)的39%[1，2]，整體存活率(overall survival,OS)僅為18%～27%。60%～70%患者在診斷為UPSC時(shí)已存在子宮外轉(zhuǎn)移，即使是在疾病的早期，病變局限于子宮內(nèi)，復(fù)發(fā)率也在31%～80%間，復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素目前仍不明確。

1 UPSC發(fā)病機(jī)制

目前UPSC的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，有不少學(xué)者認(rèn)為UPSC與普通子宮內(nèi)膜樣癌不同，大多數(shù)患者的ER、PR為陰性，是非雌激素依賴性內(nèi)膜癌，其發(fā)病與不孕、肥胖、糖尿病及外源性雌激素?zé)o明顯相關(guān)性。但此觀點(diǎn)引起爭(zhēng)議，Kato報(bào)道30例UPSC病例中，30%合并高血壓，13%伴有糖尿病，20%有吸煙史，20%是肥胖患者。此外，UPSC患者中有個(gè)人或家族乳腺癌史的分別為12.4%～25%和16%～44%。Biron[3]和Lavie[4]等發(fā)現(xiàn)UPSC患者，32%有個(gè)人乳腺癌史，23%有家族乳腺癌史，所以乳腺癌可能是UPSC的高危因素。由于UPSC患者合并乳腺癌的幾率增加,并且可以檢測(cè)到BRCA1和BRCA2基因的突變,因而有學(xué)者提出UPSC可能為遺傳性乳腺-卵巢腫瘤綜合征的1種表現(xiàn)形式。Lavie在2000年和2004年[5]分別報(bào)道了UPSC患者BRCA1和BRCA2基因14.8%～16.7%的突變率,并且合并個(gè)人或家族乳腺癌史的幾率增加(25%;44%),提示UPSC的發(fā)病可能與BRCA1和BRCA2基因突變有一定的關(guān)系,UPSC可能為遺傳性乳腺-卵巢腫瘤綜合征的1種表現(xiàn)形式。

2 UPSC診斷標(biāo)志物

UPSC臨床表現(xiàn)與子宮內(nèi)膜樣腺癌(endometrial adenocarcinoma,EEC)類似，宮頸涂片、內(nèi)膜診刮確診率低，B超亦無特異性，目前仍無較好的早期診斷方法。因此，尋找相關(guān)診斷標(biāo)志物以提高UPSC術(shù)前診斷率成為近幾年的研究焦點(diǎn)，尤其是對(duì)CA125、p53、HER2、Claudins、PIK3CA、IL-6、YKL40和HE4等的研究。

2.1 CA125

UPSC具有與卵巢漿液性乳頭狀癌(ovarian papillary serous carcinoma,OPSC) 相似的臨床特點(diǎn)，臨床上常以CA125作為UPSC診斷、疾病進(jìn)展及復(fù)發(fā)的標(biāo)記物。有研究顯示絕經(jīng)后婦女CA125平均值比經(jīng)前婦女明顯降低，在10～12.8 U/ml間波動(dòng)。Deborah研究分析后建議在子宮內(nèi)膜癌中使用CA125以20 U/ml作為界限值。國(guó)外報(bào)道，UPSC中CA125水平為250 ～ 350 IU/ml,且陽(yáng)性率幾乎達(dá)100%，術(shù)前CA125水平結(jié)合組織分化Ⅲ級(jí)可提高診斷的特異性、敏感性。Olawaiye等[6]報(bào)道，UPSC患者術(shù)前血漿中CA125水平與疾病進(jìn)展及預(yù)后等密切相關(guān)，Ⅳ期患者術(shù)前血漿CA125水平明顯高于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者，且CA125水平>35 U/ml者無病生存率(disease-free survival，DFS)及OS明顯低于CA125水平< 35 U/ml，且其與癌癥相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)是正常水平的3.7倍。

2.2 p53

有研究發(fā)現(xiàn)，在UPSC中p53突變導(dǎo)致p53蛋白功能的缺失是其主要特征性改變。UPSC中90%以上者存在p53突變的可能，約78%的患者存在p53突變并且存在癌前病變,且大多數(shù)UPSC均可見到p53強(qiáng)免疫反應(yīng)性，而EEC呈弱表達(dá)。 Iida等[7]最近建立了2株UPSC腫瘤細(xì)胞株:HEC-155和HEC-180,并已能穩(wěn)定繁殖十余年。 免疫組化顯示2株細(xì)胞株均有p53,Ki-67和p27的高表達(dá),且DNA測(cè)序在HEC-155的8外顯子、 HEC-180的6外顯子上分別發(fā)現(xiàn)p53點(diǎn)突變。目前大多數(shù)研究者建議:絕經(jīng)后婦女子宮內(nèi)膜活檢如出現(xiàn)可疑，應(yīng)作p53免疫組化染色,p53蛋白和Ki-67彌漫陽(yáng)性支持漿液性腫瘤的診斷。

2.3 HER-2

HER-2/neu基因位于染色體17q21，又被稱為c-erbB2基因，是表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶家族成員，編碼相對(duì)分子質(zhì)量為185000的跨膜癌基因蛋白。乳腺癌組織中Her-2/neu蛋白陽(yáng)性表達(dá)率為25%～30%，認(rèn)為其在腫瘤細(xì)胞分化、生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用[8]。最近的研究報(bào)道，UPSC組織中也存在Her2/neu基因的表達(dá)[9]。免疫組織化學(xué)顯示18%～61%UPSC中HER-2表達(dá)增加，而熒光原位雜交顯示2.9%～71%UPSC中存在HER-2基因的擴(kuò)增[10，11]。任玉華等用免疫組化法檢測(cè)顯示，UPSC患者Her2/neu蛋白陽(yáng)性表達(dá)率為36.1%(13/36)，Ⅰ型子宮內(nèi)膜樣腺癌患者為6.6%(9/136)，兩者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HER-2過表達(dá)及Her-2/neu基因表達(dá)異常及其產(chǎn)物有望成為早期診斷UPSC原發(fā)癌灶新的希望之一，并為治療UPSC帶來新的希望。

2.4 Claudins

產(chǎn)氣夾膜梭菌腸毒素(Clostridium perfringens enterotoxin,CPE)是一小分子肽，CPE與其受體緊密連接蛋白-3(Claudin-3)和緊密連接蛋白-4(claudin-4)結(jié)合后，可通過改變細(xì)胞膜的通透性而使細(xì)胞溶解。有學(xué)者通過逆轉(zhuǎn)錄酶聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)及免疫組化分析(IHC)發(fā)現(xiàn)Claudin-3、Claudin-4在UPSC患者中表達(dá)明顯增加。Konecny等發(fā)現(xiàn)Claudin-3、Claudin-4蛋白與UPSC疾病的進(jìn)展及核分裂程度相關(guān)[12]。McClane等研究發(fā)現(xiàn)小劑量的CPE通過線粒體膜去極化、細(xì)胞色素c的釋放、天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶活化而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡途徑[13]。Santin等發(fā)現(xiàn)CPE能抑制體內(nèi)外異種移殖鼠UPSC的腫瘤細(xì)胞[14]。另外，1個(gè)新的在UPSC患者中與Claudin-3表位緊密連接的單鏈抗體片斷被發(fā)現(xiàn)，這種單克隆抗體也許可以作為表達(dá)Claudin-3的抗腫瘤藥物[15]。因此，Claudin-3和Claudin-4可以作為腫瘤生物標(biāo)記物協(xié)助診斷，并用于將來的靶向治療。

2.5 PIK3CA

癌基因磷脂酰激酶3CA(PIK3CA)是目前磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)家族成員中發(fā)現(xiàn)的唯一一個(gè)可以發(fā)生體細(xì)胞突變而致癌的基因，有研究報(bào)道PI3K原癌基因的激活促使細(xì)胞生長(zhǎng)，存活、流動(dòng)而使腫瘤發(fā)生[16]。PIK3CA編碼PI3K的P110-α催化亞基，PI3K又反過來激活蛋白激酶B-哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(AKT - mTOR)的致癌通路。Monica等[17]通過IHC發(fā)現(xiàn)有15%(5/34)UPSC中PIK3CA發(fā)生突變。對(duì)其它實(shí)體瘤研究發(fā)現(xiàn)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑是通過PI3K-AKT通路的下調(diào)來發(fā)揮抑制作用的，雷帕霉素及其衍生物通過阻斷mTOR而抑制體內(nèi)外細(xì)胞的轉(zhuǎn)化[18，19]。因此，雷帕霉素及其衍生物也許能用于治療PIK3CA突變的腫瘤患者。

2.6 人組織激肽釋放酶-10(humanKallilrein-10,hK-10)

Santin等[20]用寡核苷酸芯片技術(shù)研究UPSC和正常子宮內(nèi)膜細(xì)胞中差異表達(dá)基因,建立UPSC全新的分子表達(dá)譜,篩選出包括hK-10在內(nèi)的多個(gè)上調(diào)基因。另外還測(cè)定了體內(nèi)、外hK-10,結(jié)果表明,UPSC組血清hK-10水平明顯高于非癌各組(P=0.002)。體外UPSC細(xì)胞組hK-10與卵巢乳頭狀漿液癌(ovarypapillaryserouscarcinoma,OPSC)組水平相當(dāng),而子宮內(nèi)膜腺癌細(xì)胞中未見hK-10分泌。故預(yù)測(cè)hK-10可能是UPSC新的分子診斷標(biāo)志物之一,可用于監(jiān)測(cè)UPSC復(fù)發(fā)和治療效果,對(duì)改善UPSC預(yù)后有重要意義。

2.7 白介素-6(Interleukin-6，IL-6)

Bellone等檢測(cè)10例UPSC組織標(biāo)本和14例EEC標(biāo)本中IL-6基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)UPSC組體內(nèi)IL-6水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于EEC組，是其6.1倍(P<0.03)，提示IL-6可能是UPSC新的診斷分子標(biāo)記物之一[21]，更多的證據(jù)需進(jìn)一步考究。

2.8 HE4和YKL40

HE4(人附睪蛋白4)是1種新的血漿標(biāo)記分子，具可溶性，是間皮瘤相關(guān)性肽類，卵巢癌早期的1種診斷工具。YKL-40(人類軟骨糖蛋白)是1種分泌型糖蛋白，在子宮內(nèi)膜癌組織高表達(dá)，在宮頸腺癌中也表達(dá)較高。目前有報(bào)道HE4和YKL-40可能也參與UPSC的發(fā)生過程。

UPSC患者臨床表現(xiàn)無顯著特異性，目前仍無較好的早期診斷方法，所以對(duì)UPSC的早期診斷仍有待進(jìn)一步的研究。

3 治療

由于UPSC惡性度高，預(yù)后差，全面合理的治療對(duì)UPSC患者具有重要的作用。在治療上，UPSC多采用手術(shù)為主的綜合治療。

3.1 手術(shù)

UPSC多采用手術(shù)為主的綜合治療，目前手術(shù)方案已基本得到公認(rèn)，即類似于卵巢漿液性乳頭癌的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù),包括全子宮、雙附件切除、 大網(wǎng)膜切除、腹膜活檢、 盆腔、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除、FIGO分期為Ⅰ、Ⅱ期患者行腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)檢查、FIGO分期為Ⅲ、Ⅳ期患者行最大程度的減瘤術(shù)。目前許多研究證實(shí)一部分晚期患者可行最大程度減瘤術(shù)(術(shù)后殘留病灶最大直徑≤1 cm)，并且其術(shù)后生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)，殘留病灶大小與生存時(shí)間成反比[22]。Thomas[23]報(bào)道70例Ⅲ、Ⅳ期UPSC患者，60%患者進(jìn)行了最大程度減瘤術(shù)后，中位復(fù)發(fā)時(shí)間及中位生存時(shí)間分別為9個(gè)月、6個(gè)月；20個(gè)月、12個(gè)月，Ⅲ、Ⅳ期患者間存在顯著差異性。

3.2 放、化療

UPSC的侵襲性不同于子宮內(nèi)膜樣腺癌，即使是早期術(shù)后患者，也有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)傾向。約40%Ⅰ期患者發(fā)生盆腔及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并在診斷后3年內(nèi)死亡，Ⅰ～Ⅱ期患者術(shù)后復(fù)發(fā)率為35%～80%。UPSC患者單純放療后存在腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)傾向，而單純化療后存在盆腔、陰道復(fù)發(fā)傾向，因此術(shù)后放、化療相結(jié)合的綜合治療方法在理論上對(duì)患者是有益的。Kelly等[24]對(duì)74例Ⅰ期術(shù)后接受放化療患者進(jìn)行了回顧性分析，以鉑類為基礎(chǔ)的化療可改善患者的無病生存率(DFS)及整體存活率(OS)。雖然43例患者同時(shí)接受陰道局部照射并且都無陰道復(fù)發(fā)，但放療對(duì)Ⅰ期患者生存并無影響。Fields等[25]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)，30例最大程度減瘤術(shù)后Ⅰ～Ⅱ期UPSC患者，接受盆腔放射治療與6個(gè)周期的紫杉醇(175 mg/m2)/鉑類(順鉑75 mg/m2或卡鉑AUC 6.0-7.5)“夾心”的治療方法。97%的患者(29/30)完成預(yù)期的治療方案，其中60%的患者是Ⅰ～Ⅱ期患者，Ⅰ～Ⅱ期患者3年DFS和OS分別為69%和75%。最近Fader等[26]與UPSC協(xié)會(huì)回顧性分析1993～2006年Ⅰ期UPSC患者，接受化療組(鉑類/紫杉醇)與不接受化療組比較，其復(fù)發(fā)率明顯下降(11.2%：28.3%)，而放療并不能減少?gòu)?fù)發(fā)率。分析發(fā)現(xiàn)化療和(或)放療與單純放療或不進(jìn)行輔助性治療組比較，化療和(或)放療能改善PFS。由此可見早期UPSC患者應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)性化療，早期是否給予放療，放化療治療的模式目前仍不明確，有待于進(jìn)一步的臨床研究。

Ⅲ～Ⅳ期患者最大程度減瘤術(shù)后，是否給予輔助性治療，其DFS和OS存在顯著差異。Rauh-Hain等[27]報(bào)道6例Ⅲ～Ⅳ期患者最大程度減瘤術(shù)后未予任何輔助性治療，其DFS和OS分別為2、2個(gè)月，而3例術(shù)后單純放療者其DFS和OS分別為5、10個(gè)月，30例化療組其中位DFS和OS分別為11、16個(gè)月，8例放、化療結(jié)合綜合治療組其DFS和OS分別為18、72個(gè)月。許多研究證實(shí)輔助性鉑類為基礎(chǔ)的化療與放療相結(jié)合的治療方式可提高晚期UPSC患者生存時(shí)間。

3.3 靶向治療

UPSC作為子宮內(nèi)膜癌的組織學(xué)亞型，靶向治療可能是適合的，靶向治療在將來可能會(huì)被普遍接受。有17%～50%UPSC患者存在表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)過表達(dá)，HER2的過表達(dá)可能與UPSC的侵襲性生物學(xué)行為有關(guān)，它的過表達(dá)可降低化療的敏感性并降低體內(nèi)自然殺傷細(xì)胞和補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用?？笻ER2的單克隆抗體曲妥株單抗聯(lián)合化療用于治療浸潤(rùn)性乳癌患者可使其復(fù)發(fā)率明顯低于單純化療組[28，29]。最近婦科腫瘤組用曲妥株單抗治療33例晚期或復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌患者(11例UPSC患者)，研究顯示，過表達(dá)HER2患者對(duì)曲妥株單抗無明顯藥物反應(yīng)[30]，由于可見，曲妥株單抗可能成為生物靶向藥物用于治療UPSC，曲妥株單抗的應(yīng)用有待于進(jìn)一步的研究。

胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-Ⅰ,IGF-Ⅱ)屬于結(jié)合蛋白質(zhì)類，是生長(zhǎng)因子家族中一員，其受體對(duì)生長(zhǎng)的調(diào)節(jié)、抗細(xì)胞凋亡、細(xì)胞分化起著重要作用[31]。有研究證實(shí)，IGF的表達(dá)與許多癌癥的發(fā)生相關(guān)，近幾年來Ⅰ型胰島素樣生長(zhǎng)因子受體(IGF-IR)的出現(xiàn)成為癌癥分子靶向治療的希望。NVP-AEW541是IGF-IR抑制劑，屬于吡咯并嘧啶類衍生物，它能阻斷IGF-IR的自身磷酸化，并且降低IGF-IR信號(hào)通路的活性。Zohar等[32]研究發(fā)現(xiàn)NVP-AEW541對(duì)表達(dá)IGF-Ⅰ的UPSC細(xì)胞株有效，其能阻斷IGF-IR的自身磷酸化及阻止IGF-Ⅰ的抗細(xì)胞凋亡功能，并且能使腫瘤細(xì)胞增殖比率降低而不影響正常胰島素受體。NVP-AEW541可能成為UPSC新的治療方法。

Konecny等[33]通過IHC發(fā)現(xiàn)約36%UPSC患者中表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的表達(dá)上調(diào)，EGFR是一獨(dú)立預(yù)后因素，表達(dá)EGFR患者較不表達(dá)EGFR患者有著較差的預(yù)后及OS。目前有多種生物治劑能阻斷EGFR，包括酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼、埃羅替尼、吉非替尼及嵌合單克隆抗體西妥昔單抗。Konecny等[34]研究發(fā)現(xiàn)高表達(dá)EGFR的UPSC細(xì)胞株對(duì)拉帕替尼敏感， 拉帕替尼聯(lián)合化療對(duì)體外子宮內(nèi)膜癌有協(xié)同作用，它可能成為1種有希望的治療策略，用于未來的臨床實(shí)驗(yàn)。

綜上所述，近幾年來國(guó)內(nèi)、外對(duì)UPSC的研究已取得了不少進(jìn)展，但由于該病確立較晚、發(fā)病率較低、患者生存時(shí)間短，目前仍缺乏大樣本的臨床實(shí)驗(yàn)和流行病學(xué)資料。我們主要是對(duì)近幾年來國(guó)內(nèi)、外UPSC分子診斷標(biāo)志物、治療方法等相關(guān)文獻(xiàn)作一綜述，以提高對(duì)UPSC的認(rèn)識(shí)及早期診斷率，尋找合理的治療方式，提高患者生存時(shí)間，改善預(yù)后。

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