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      IL-18的研究進(jìn)展

      2012-04-12 18:32:04張玉萍綜述郭智審校
      實(shí)用癌癥雜志 2012年5期
      關(guān)鍵詞:介素活化細(xì)胞因子

      張 璇 張玉萍 綜述 郭智 審校

      白細(xì)胞介素18(interleukin-18,IL-18)首先作為INF-γ誘導(dǎo)因子,由于其在炎癥和免疫應(yīng)答中的重要作用而被發(fā)現(xiàn)[1]。IL-18是1995年Okamura等在脂多糖誘導(dǎo)的小鼠中毒性休克的肝臟中提取出[1],結(jié)構(gòu)及胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路類似于IL-1家族,而功能類似于IL-12家族的1種蛋白分子。但是與IL-12相比,IL-18有更強(qiáng)的誘導(dǎo)生成INF-γ的能力。

      1 IL-18的特性、結(jié)構(gòu)及免疫激活作用

      1.1 IL-18的一般特性

      T細(xì)胞、NK細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、枯否細(xì)胞、關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞及滑膜成纖維細(xì)胞等均能分泌IL-18[2]。一些報(bào)道也提到了,癌癥細(xì)胞也可以分泌 IL-18[3,4]。IL-18 通過(guò)與其受體,即IL-18R的結(jié)合來(lái)發(fā)揮其作用。IL-18受體(IL-18R)由異源二聚體組成,即 α 鏈(IL-18R)和 β 鏈(IL-18Rβ)[5]。IL-18R 廣泛地存在于多種細(xì)胞中,由于其只表達(dá)于Th1細(xì)胞表面,所以可以將IL-18R作為區(qū)分Th1和Th2 2種細(xì)胞的表面分子標(biāo)志。同時(shí),IL-18R也在NK細(xì)胞和中性粒細(xì)胞中表達(dá)[6]。IL-18可以誘導(dǎo)T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ,還可以促進(jìn)其他細(xì)胞因子如 TNF-α、IL-1β、IL-8、GM-CSF 及一氧化氮等的生成[2]。

      1.2 IL-18的分子結(jié)構(gòu)

      人IL-18基因位于染色體11q22.2-22.3,在多種細(xì)胞中均可檢測(cè)到IL-18mRNA表達(dá),主要由單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,而在T、B細(xì)胞中幾乎不表達(dá)。人類IL-18基因前提形式是由193個(gè)氨基酸殘基組成的缺乏信號(hào)肽、不具有生物學(xué)活性的前提多肽,其中含有1個(gè)36個(gè)氨基酸的引導(dǎo)序列,經(jīng)IL-1β轉(zhuǎn)化酶作用后去除引導(dǎo)序列,成為成熟的IL-18。

      IL-18為IL-1家族的成員,IL-18受體IL-18R由配體鏈接領(lǐng)域α鏈和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)領(lǐng)域β鏈組成[7]。當(dāng)IL-18連接到IL-18Rα,IL-18Rβ轉(zhuǎn)導(dǎo)其信號(hào)來(lái)刺激MAPK通路,從而產(chǎn)生IFN[8]。IL-18在生物學(xué)上以靜止形式表達(dá),pro-IL-18,,24 kDa分子量,并且他通過(guò)ICE的蛋白水解活性來(lái)分解成18 kDa的分子,其可以作為生物信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子[9]。

      1.3 IL-18的免疫激活作用

      眾所周知,IL-18有強(qiáng)效的誘導(dǎo)產(chǎn)生INF-γ的能力,它在獨(dú)立或者有IL-12參與的情況下可以激活免疫細(xì)胞。IL-18通過(guò)將AP-1連接到INF-γ啟動(dòng)子區(qū)域來(lái)直接調(diào)節(jié)INF-γ啟動(dòng)子的活性,而IL-12只有在T細(xì)胞CD28聯(lián)合刺激信號(hào)激活后才誘導(dǎo)INF-γ產(chǎn)生[10]。IL-18同樣也有激活免疫細(xì)胞來(lái)對(duì)抗病原的作用,它介導(dǎo)的免疫應(yīng)答可以對(duì)抗細(xì)菌、病毒和真菌感染,還可以通過(guò)激活T細(xì)胞及NK細(xì)胞來(lái)對(duì)抗病原。

      1.3.1 對(duì)T細(xì)胞的作用 T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答在適應(yīng)性免疫中有著非常重要的作用。他通過(guò)與抗原提呈細(xì)胞APC與Th細(xì)胞的相互作用來(lái)激活免疫應(yīng)答。而IL-18對(duì)T細(xì)胞的促增殖作用是由IL-2介導(dǎo)的[11]。激活的Th產(chǎn)生2種不同類型的免疫反應(yīng):Th1和Th2應(yīng)答,依賴于涉及的細(xì)胞因子的類型。Th1免疫應(yīng)答通過(guò) IL-2、IL-12、IFN-γ、TNF-β 激活,Th2 免疫應(yīng)答通常在被 IL-4、IL-5、IL-6、IL-10激活的體液性免疫中有重要作用[12]。IL-18可增強(qiáng)T細(xì)胞接觸激活的單核細(xì)胞分泌致炎細(xì)胞因子的功能,該功能依賴細(xì)胞內(nèi) NK-kB和 PI3-激酶途徑激活[5]。

      1.3.2 對(duì)B細(xì)胞的作用 有文獻(xiàn)報(bào)道,在聯(lián)合應(yīng)用IL-18和IL-12時(shí),可以使CD40抗體活化的B細(xì)胞表達(dá)INF-γ,并且因此產(chǎn)生的INF-γ不會(huì)抑制B細(xì)胞的增殖,但是可以抑制IgE和IgG的生成,同時(shí)提高IgG2的表達(dá)產(chǎn)量。IL-18還能調(diào)節(jié)B細(xì)胞免疫球蛋白的分泌,抑制活化的B細(xì)胞產(chǎn)生IgE[13]。

      1.3.3 對(duì)NK細(xì)胞的作用 NK細(xì)胞為先天性免疫的淋巴細(xì)胞,通過(guò)細(xì)胞毒性作用和分泌IFN在對(duì)抗病原和腫瘤時(shí)起到非常重要的作用。作為NK細(xì)胞的激活劑,IL-18成為細(xì)胞因子治療的候選。在免疫系統(tǒng),CTLs和NK細(xì)胞的功能是清除體內(nèi)的轉(zhuǎn)化細(xì)胞和腫瘤。IL-18具有活化NK細(xì)胞的作用,且起活化作用與劑量密切相關(guān)。IL-18和低濃度IL-2的聯(lián)合應(yīng)用顯著提高NK細(xì)胞殺傷骨髓瘤細(xì)胞的能力[14]。IL-18在與其他細(xì)胞因子的協(xié)同作用下,有促進(jìn)NK細(xì)胞和T細(xì)胞產(chǎn)生INF-γ的功能。IL-18通過(guò)促進(jìn)FasL的表達(dá),直接增強(qiáng)NK細(xì)胞的殺傷功能,從而達(dá)到增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)Fas陽(yáng)性細(xì)胞的殺傷作用[15]。IL-18可以增強(qiáng)脾臟NK細(xì)胞穿孔素介導(dǎo)的細(xì)胞毒活性,且這種作用在IL-12存在的條件下進(jìn)一步增強(qiáng)。

      2 IL-18的作用

      2.1 IL-18在體內(nèi)的作用

      因?yàn)镮L-18增強(qiáng)NK細(xì)胞和CTL的細(xì)胞毒素活性,所以IL-18有抗病毒感染作用。這已在用單純皰疹病毒(HSV)感染BALB/C小鼠和免疫缺陷小鼠,如裸鼠和SCID鼠體內(nèi)得到證明。但抑制巨噬細(xì)胞功能的管蘭臺(tái)膠可恢復(fù)BALB/C小鼠對(duì)HSV的易感性,說(shuō)明IL-18可能增強(qiáng)非特異性免疫及CTL介導(dǎo)的特異性免疫。

      2.2 IL-18在疾病中的作用

      IL-18具有廣泛和有效的免疫調(diào)節(jié)作用,因此在機(jī)體防御外來(lái)的細(xì)菌、病毒和寄生蟲(chóng)感染時(shí)起著重要作用,并且還與自身免疫性疾病、變態(tài)反應(yīng)性疾病、移植物抗宿主病、暴發(fā)性肝炎等各種疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[16,17]。

      2.3 IL-18在腫瘤進(jìn)展中的作用

      IL-18作為1種免疫激活劑而被熟知,通過(guò)IL-18激活的NK或者T細(xì)胞可以消除自發(fā)性腫瘤或者病原感染細(xì)胞。IL-18在腫瘤移植中通過(guò)提高NK細(xì)胞的活性進(jìn)而發(fā)揮其抗腫瘤作用,有報(bào)道證實(shí)了IL-18的抗腫瘤作用通過(guò)NK細(xì)胞來(lái)介導(dǎo)。IL-18還可以通過(guò)抑制血管生成而有效抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[15]。

      與IL-18的抗癌效應(yīng)相反,它的前癌效應(yīng)最近被提出來(lái)。IL-18的前癌效應(yīng)與其的血管生成、轉(zhuǎn)移和免疫逃逸相關(guān)。許多刺激血管生成的因子如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF[18]和血小板起源的內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 PDEGF,成纖維生長(zhǎng)因子 FGF[19],TGF-β[20]和血管生成因子[21]導(dǎo)致血管生成。IL-18通過(guò) RA中人微血管內(nèi)皮細(xì)胞的移植的增強(qiáng)來(lái)直接刺激血管生成活性[22]。IL-18刺激胃癌中1種前血管生成因子TSP-1(thrombospondin-1)產(chǎn)生[23],是進(jìn)展期癌癥的重要特征。最近,有關(guān)胃癌和黑色素瘤的研究揭示了IL-18為細(xì)胞轉(zhuǎn)移刺激劑[24,25]。有報(bào)道證實(shí),IL-18是腫瘤免疫逃逸的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[26,27]。

      總之,IL-18作為1種新近發(fā)現(xiàn)的具有多向生物學(xué)活性和功能的細(xì)胞因子,其誘導(dǎo)T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生INF-γ的作用在抗腫瘤免疫、抗病原微生物感染及部分自身免疫性疾病中有重要作用。隨著對(duì)IL-18作用機(jī)理及生物學(xué)功能進(jìn)一步的認(rèn)識(shí),它在腫瘤進(jìn)展中的雙效應(yīng)也逐漸被關(guān)注。在以往專注于IL-18抗腫瘤效應(yīng)的同時(shí),IL-18對(duì)促進(jìn)腫瘤前血管生成及轉(zhuǎn)移也需要深入研究,這為以后癌癥發(fā)生和發(fā)展機(jī)制的研究奠定了基礎(chǔ)。

      [1]Okamura H,Tsutsi H,Komatsu T,et al.Cloning of a new cytokine that induces IFN-γ production by T cells〔J〕.Nature,1995,378(6552):88.

      [2]Biet F,Locht C,Kremer L.Immunoregulatory functions of interleukin 18 and it s role in defense against bacterial pathogens〔J〕.J Mol Med,2002,80(3):147.

      [3]Park H,Byun D,Kim TS,et al.Enhanced IL-18 expression in common skin tumors〔J〕.Immunol Lett,2001,79(3):215.

      [4]Cho D,Song H,Kim YM,et al.Endogenous interleukin-18modulates immune escape of murine melanoma cells by regulating the expression of Fas ligand and reactive oxygen intermediates〔J〕.Cancer Res,2000,60(10):2703.

      [5]霍 紅,張從昕,趙東寶,等.白介素-18增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞直接接觸激活的單核細(xì)胞分泌細(xì)胞因子的功能〔J〕.第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2009,20(2):157.

      [6]Kuhara T,Yamauchi K,Tamura Y,et al.Oral administration of lactoferrin increases NK cell activity in mice via increased production of IL-18 and type I IFN in the small intestine〔J〕.Interferon Cytokine Res,2006,26(7):489.

      [7]Born TL,Thomassen E,Bird TA,et al.Cloning of a novel receptor subunit,AcPL,required for interleukin-18 signaling〔J〕.Biol Chem,1998,273(45):29445.

      [8]Tsuji-Takayama K,Matsumoto S,Koide K,et al.Interleukin-18 induces activation and association of p56(lck)and MAPK in a murine TH1 clone〔J〕.Biochem Biophys Res Commun,1997,237(1):126.

      [9]Gu Y,Kuida K,Tsutsui H,et al.Activation of interferon-γ inducing factor mediated by interleukin-1β converting enzyme〔J〕.Science,1997,275(5348):206.

      [10]Barbulescu K,Becker C,Schlaak JF,et al.IL-12 and IL-18 differentially regulate the transcriptional activity of the human IFN-γpromoter in primary CD4+T lymphocytes〔J〕.Immunol,1998,160(8):3642.

      [11]趙延峰,楊彥忠,崔 澂.白細(xì)胞介素18的研究進(jìn)展〔J〕.醫(yī)學(xué)綜述,2010,16(21):3205.

      [12]Park S,Cheon S,Cho D.The dual effects of interleukin-18 in tumor progression〔J〕.Cell Mol Immunol,2007,4(5):329.

      [13]宋 萍,鄭成云.白細(xì)胞介素-2協(xié)同白細(xì)胞介素18活化自然殺傷細(xì)胞活性的作用〔J〕.西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2006,27(3):227.

      [14]Tasaki K,Yoshida Y,Mwada T,et al.Protective immunity is induced in murine colon carcinoma cells by the expression of interleukin-12 or interleukin-18'which active type 1 helper T cells〔J〕.Cancer Gene T-her,2000,7(2):247.

      [15]Leng J,Zhang L,Yao H,et al.Antitumor effects of interleukin-18 gene-modified hepatocyte cell line on implanted liver carcinoma〔J〕.Chin Med,2003,116(10):1475.

      [16]Ferrara N.The role of VEGF in the regulation of physiological and pathologial angiogenesis〔J〕.Exs,2005,94:209.

      [17]Li C,Shintani S,Terakado N,et al.Microvessel density and expression of vascular,and platelet-derived endothelial growth factor in otal squamous cell carcimomas〔J〕.Int J Oral Maxillofac Surg,2005,34(5):559.

      [18]Riedel K,Riedel F,Goessler UR,et al.TGF-β antisense therapy increases angiogenic potential in human keratinocytes in vitro〔J〕.Arch Med Res,2007,38(1):45.

      [19]Tello-Montoliu A,Patel JV,Lip GY.Angiogenin:a review of the pathophysiology and potential clinical applications〔J〕.Thromb Haemost,2006,4(9):1864.

      [20]Kalled SL,Cutler AH,Burkly LC.Apoptosis and altered dendritic cell homeostasis in lupus nephritis are limited by anti-CD154 treatment〔J〕.J Immunol,2001,167(3):1740.

      [21]Kim J,Kim C,Kim TS,et al.IL-18 enhances thrombospondin-1 production in human gastric cancer via INK pathway〔J〕.Biochem Biophys Res Commun,2006,344(4):1284.

      [22]Jung MK,Song HK,Kim KE,et al.IL-18 enhances the migration ability of murine melanoma cells through the generation of ROI and the MAKP pathway〔J〕.Immunol Lett,2006,107(2):125.

      [23]Evans MK,Yu CR,Lohani A,et al.Expression of SOCS1 and SOCS3 genes is differentially regulated in breast cancer cells in response to proinflammatory cytokine and growth factor signals〔J〕.Oncogene,2007,26(13):1941.

      [24]Bubenik J.Tumour MHC class I downregulation and immunotherapy〔J〕.Oncol Rep,2003,10(6):2005.

      [25]Yoon DY,Cho YS,Park JW,et al.Up-regulation of reactive oxygen species(ROS)and resistance to Fas-mediated apoptosis in the C33A cervical cancer cell line transfected with IL-18 receptor〔J〕.Clin Chem Lab Med,2004,42(5):499.

      [26]楊賢子,程甜甜,駱志國(guó),等.肝癌細(xì)胞中IL-18表達(dá)及其調(diào)控機(jī)制的研究〔J〕.實(shí)用癌癥雜志,2011,26(5):456.

      [27]陳小紅,王化修.Caspase-1和IL-18在胃癌組織中的表達(dá)及臨床意義〔J〕.實(shí)用癌癥雜志,2008,23(2):132.

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