吉西他濱聯(lián)合卡培他濱治療耐藥轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床觀察

葉金輝 蔡悅成 王向明 練英妮 邵劍鋒

乳腺癌是嚴(yán)重威脅女性健康和生命的惡性腫瘤，占惡性腫瘤的20%，死亡率為0.01% ～0.02%，且每年發(fā)病率以1%增長(zhǎng)［1］。晚期乳腺癌患者平均生存期僅18～30個(gè)月，藥物治療是晚期乳腺癌的主要治療手段。含蒽環(huán)類的聯(lián)合化療方案已廣泛用于乳腺癌的一線治療。此外，抗癌活性較高的紫杉類藥物近年也逐漸用于早期乳腺癌的輔助治療。但臨床上仍有20%～30%的乳腺癌患者對(duì)其發(fā)生耐藥，目前尚無(wú)公認(rèn)的替代治療方案。近年來(lái)，大量研究報(bào)道了吉西他濱不論單藥或聯(lián)合用藥對(duì)乳腺癌都有較好的療效［2］。國(guó)外研究表明吉西他濱與卡培他濱具有協(xié)同作用。2008年3月至2011年3月我院應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合卡培他濱方案治療經(jīng)蒽環(huán)類和(或)紫杉類治療后進(jìn)展的晚期乳腺癌38例，將臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討吉西他濱和卡培他濱對(duì)晚期乳腺癌患者的治療價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診的乳腺癌患者38例均為女性，既往均接受過(guò)2個(gè)周期以上蒽環(huán)類和(或)紫杉類藥物化療;年齡31～70歲，中位年齡48歲。絕經(jīng)前28例，絕經(jīng)后10例;ER陽(yáng)性28例，陰性8例，不詳2例;浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌30例，單純癌2例，髓樣癌4例，硬癌2例;淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移12例，肺轉(zhuǎn)移16例，骨轉(zhuǎn)移12例，肝轉(zhuǎn)移8例，軟組織轉(zhuǎn)移6例;全部患者KPS評(píng)分70分以上，預(yù)計(jì)生存期﹥3個(gè)月，距末次化療﹥1個(gè)月，無(wú)絕對(duì)化療禁忌證。轉(zhuǎn)移灶經(jīng)X線、B超、CT、MRI或ECT證實(shí)，至少有1個(gè)可測(cè)量的病灶，血常規(guī)、肝腎功能及心電圖正常。

1.2 治療方法

吉西他濱1 g/m2，溶于生理鹽水250 ml，靜脈滴注30 min，第1、8 天;卡培他濱2 000 mg/(m2·d)，口服，2次/天，連用2周，3周為1個(gè)周期，化療同時(shí)給予格拉司瓊、胃復(fù)安止嘔治療?；熀蟪霈F(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度的骨髓抑制，給予集落刺激因子(G-CSF或GM-CSF)支持治療。化療中每個(gè)周期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能及心電圖，每例患者至少進(jìn)行2個(gè)周期化療，再進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.3 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

療效按世界衛(wèi)生組織(WHO)(1981)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)。CR+PR為總有效率，CR+PR+SD為臨床獲益率。不良反應(yīng)按WHO急性及亞急性毒性標(biāo)準(zhǔn)，分為 0(無(wú))、Ⅰ(輕)、Ⅱ(中度)、Ⅲ(重度)、Ⅳ(威脅患者生命)5級(jí)。緩解期指化療開(kāi)始到腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展時(shí)間，生存期為化療開(kāi)始至死亡或可末次隨診時(shí)間。

2 結(jié)果

2.1 療效

38例患者共完成了168個(gè)周期治療，中位周期數(shù)為4(2～6)個(gè)。CR 3例，PR 13例，SD 14例，PD 8例，有效率(CR+PR)為42.1%(16/38)，臨床獲益率(CR+PR+SD)為 78.9%(30/38)。肺、肝、骨、淋巴結(jié)和軟組織轉(zhuǎn)移的有效率分別為31.3%(5/16)，25.0%(2/8)，16.7%(2/12)，41.7%(5/12)和 33.3%(2/6)。不同轉(zhuǎn)移部位各亞組之間對(duì)吉西他濱及卡培他濱聯(lián)合化療效果有一定差異，以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的療效最佳。38例患者中位生存期14.9個(gè)月，1年生存率為63.1%(24/38)，2 年生存率為 28.9%(11/38)。

2.2 不良反應(yīng)

該方案的主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞下降。其次為手足綜合征、胃腸道反應(yīng)。其他如脫發(fā)及肢端麻木等不良反應(yīng)較輕。骨髓抑制主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少，其中Ⅰ～Ⅱ度占84.2%(32/38)，Ⅲ～Ⅳ度占15.8%(6/38)，多發(fā)生在化療后7～14天，經(jīng)過(guò)使用G-CSF未影響繼續(xù)化療。血小板和血色素相對(duì)較輕，主要為Ⅰ～Ⅱ下降。手足綜合征是卡培他濱的常見(jiàn)不良反應(yīng)，發(fā)生率31.6%(12/38)，均為Ⅰ～Ⅱ度，且隨著療程數(shù)增加手足綜合征發(fā)生率上升。消化道反應(yīng)發(fā)生率26.3%(10/38)，由于化療前常規(guī)使用5-HT受體拮抗劑后癥狀均較輕，主要為Ⅰ～Ⅱ度反應(yīng)。

3 討論

乳腺癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤，5年生存率為50%～60%，50%患者治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，晚期乳腺癌的治療原則是以化療為主的綜合治療，主要治療藥物為多柔比星和紫杉醇，但對(duì)于蒽環(huán)類藥物聯(lián)合方案治療無(wú)效或復(fù)發(fā)的晚期乳腺癌患者，目前尚無(wú)有效的化療方案［3］。吉西他濱和卡培他濱均為抗腫瘤新藥，前者為嘧啶類抗腫瘤藥物，作用機(jī)制和阿糖胞苷相同，屬細(xì)胞周期特異性藥物，主要?dú)幱赟期(DNA合成期)的細(xì)胞，同時(shí)也阻斷細(xì)胞增殖由G1向S期過(guò)渡的進(jìn)程。而且吉西他濱除滲入DNA以外，還能抑制核苷酸還原酶，導(dǎo)致了細(xì)胞內(nèi)脫氧核三磷酸酯減少;和阿糖胞苷另一不同點(diǎn)是它能抑制脫氧胞嘧啶脫氨酶，減少細(xì)胞內(nèi)代謝的降解，具有自我增效作用［4］，且該藥具有毒性低、與其他化療藥物無(wú)疊加毒性等特點(diǎn)，對(duì)多種實(shí)體瘤具有獨(dú)特的抗腫瘤活性。多個(gè)研究結(jié)果表明吉西他濱對(duì)晚期乳腺癌有較高的療效。特別是對(duì)蒽環(huán)類和紫杉類無(wú)交叉耐藥，可作為解救治療。對(duì)于蒽環(huán)類和(或)紫杉類耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，吉西他濱單藥可獲得12% ～30%的有效率，中位緩解期7個(gè)月［5］，與其他藥物聯(lián)合有效率更高［6］。

卡培他濱是新一代口服氟尿嘧啶類藥物其細(xì)胞毒性作用乳腺癌具有較高的選擇性，且具有“選擇性腫瘤內(nèi)活化”的特點(diǎn)?？诜蠼?jīng)腸黏膜迅速吸收，在肝臟被羧基酯轉(zhuǎn)化為無(wú)活性的中間體5’-DFUR，以后經(jīng)肝臟和腫瘤組織的胞苷氨酶的作用轉(zhuǎn)化為5’-DFUR，最后在腫瘤組織內(nèi)經(jīng)胞苷磷酸化酶催化為Fu而起作用［4］。腫瘤組織中胸苷磷酸化酶的濃度較其他組織為高，因而卡培他濱具有靶向性殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，在治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌中具有高度活性。對(duì)阿霉素和紫杉類治療無(wú)效的轉(zhuǎn)移性乳腺癌有效率為20%［7］。另外卡培他濱在延長(zhǎng)患者生存期方面較現(xiàn)在常用藥物有明顯優(yōu)勢(shì)。所以卡培他濱是1種高效而低毒的新型化療藥物，被NCCN推薦為晚期乳腺癌的首選化療藥物之一。

吉西他濱和卡培他濱分別有不同于蒽環(huán)類或紫杉類藥物獨(dú)特的作用機(jī)制，聯(lián)合不僅具有協(xié)同機(jī)制，而且兩者不良反應(yīng)輕微，聯(lián)合使用也很少發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，吉西他濱聯(lián)合卡培他濱治療蒽環(huán)類和紫杉類耐藥轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，總有效率為42.1%。主要不良反應(yīng)是骨髓抑制，手足綜合征、胃腸道反應(yīng)均較輕，未因毒副作用而影響治療。

綜上所述，吉西他濱聯(lián)合卡培他濱方案治療蒽環(huán)類和(或)紫杉類耐藥的晚期乳腺癌有很好的療效，且不良反應(yīng)較輕，可以耐受，作為難治性乳腺癌的有效解救方案，值得臨床進(jìn)一步研究和推廣。

［1］Cassidy J主譯.牛津臨床腫瘤手冊(cè)〔M〕.第1版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2006:230.

［2］張志強(qiáng)，江澤飛，宋三泰.吉西他濱在乳腺癌化療中的臨床應(yīng)用〔J〕.國(guó)外醫(yī)學(xué)·腫瘤學(xué)分冊(cè)，2003，30(2):132.

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［4］孫 燕，周際昌.吉西他濱〔M〕//.孫 燕.臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè).第4版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2003:586～591.

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［7］孫 燕，趙 平.臨床腫瘤學(xué)進(jìn)展〔M〕.北京:中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2005:602～611.