培美曲塞致Ⅳ度骨髓抑制1例報告

劉曉鈺 劉 娜

1 病例報告

患者男性，77歲。因咳嗽、咳痰10天，痰血2天入院。患者于2012年1月無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳白痰，偶伴胸背疼痛，8天后出現(xiàn)痰中帶血絲，攝胸片示左肺多發(fā)軟組織影，于2012年2月來我院診治。入院后胸部CT示左肺各肺葉可見多個團(tuán)塊狀軟組織密度影，邊界較清，邊緣不規(guī)則，周圍可見毛刺，較大1個位于左上葉，大小約為6.9 cm×6.4 cm，肺門及縱膈未見明顯腫大淋巴結(jié)。遂予左肺上葉結(jié)節(jié)穿刺，病理診斷：(左肺上葉穿刺組織)低分化腺癌。診斷為左肺腺癌Ⅳ期，PS評分1分。2012年2月13日血常規(guī)示白細(xì)胞(WBC)9.03×109/L，中性粒細(xì)胞(NE) 7.92×109/L， 紅細(xì)胞(RBC)4.20×1012/L，血紅蛋白(Hgb)121 g/L，血小板(PLT)178×109/L，肝腎功能未見異常。2012年2月15日給予單藥培美曲塞化療(培美曲塞600 mg/m2， 靜脈滴注，第1天，21天為1個周期)，化療前日、當(dāng)日和隨后一日給予地塞米松每次4 mg，每日2次。給藥前7日起和化療后的3周內(nèi)，每日連續(xù)口服葉酸1000 μg，給藥前3日肌注Vit B121000 μg，化療過程順利?；熀蟮?天咳嗽加重，咳較多黃黏痰，伴畏寒、發(fā)熱，體溫最高達(dá)39℃，查體示：雙肺呼吸音粗，雙肺野散在濕啰音。血常規(guī)示W(wǎng)BC 0.79×109/L， NE 0.31×109/L，RBC 3.78×1012/L，Hgb 108 g/L，PLT 37×109/L，診斷為化療后骨髓抑制Ⅳ度，肺部感染。立即予層流室隔離，皮下注射重組粒細(xì)胞集落刺激因子300 μg及促血小板生成因子白介素-11 3 mg，頭孢曲松鈉、熱毒寧抗感染退熱，補(bǔ)充體液。第10天咳嗽減輕，咳少量白痰，無痰血，體溫最高37.8℃，查體示：雙肺呼吸音粗，左肺聞及少許濕啰音。血常規(guī)示W(wǎng)BC 7.70×109/L，NE 6.55×109/L，RBC 3.74×1012/L，Hgb 107 g/L，PLT 32×109/L。第11天停用重組粒細(xì)胞集落刺激因子。第13天患者偶有干咳，無咳痰，無發(fā)熱，查體示：咽紅充血，雙側(cè)扁桃體Ⅰ～Ⅱ度腫大，雙肺呼吸音清，雙肺野未聞及啰音。血常規(guī)示 WBC 5.11×109/L，NE 2.68×109/L，RBC 3.66×1012/L，Hgb 103 g/L，PLT 111×109/L。臨床加用阿米卡星、地塞米松霧化吸入及青霉素抗感染。第15天患者體溫正常，咽無充血，扁桃體無腫大，雙肺呼吸音清，雙肺野未聞及啰音。血常規(guī)示 WBC 9.55×109/L，NE 7.42×109/L，RBC 3.76×1012/L，Hgb 106 g/L，PLT 188×109/L，轉(zhuǎn)出層流病房，停用促血小板生成因子白介素-11，停用抗生素及霧化吸入。第20天血常規(guī)示W(wǎng)BC 6.07×109/L，NE 3.70×109/L，RBC 3.52×1012/L，Hgb 112 g/L，PLT 222×109/L，患者生命體征穩(wěn)定，拒絕繼續(xù)化療，出院。

2 討論

由于抗腫瘤藥物的細(xì)胞毒作用，不良反應(yīng)非常多見。骨髓抑制毒性是化療最常見的不良反應(yīng)。在正常情況下，維持人體造血干細(xì)胞功能可由兩方面組成，即一定數(shù)量的造血干細(xì)胞和骨髓微環(huán)境。化療藥物引起的骨髓抑制主要是由于對干細(xì)胞的直接損傷和對骨髓基質(zhì)細(xì)胞或微環(huán)境的結(jié)構(gòu)或功能損傷引起，其造成的骨髓抑制的程度及持續(xù)時間與藥物種類和劑量有關(guān)。此外，與患者個體骨髓儲備能力有密切關(guān)系。用藥前有肝病、脾功能亢進(jìn)或過去曾行放療或化療者更易引起明顯的骨髓抑制。有研究表明，化療所致骨髓抑制的性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義，亦未發(fā)現(xiàn)高齡與骨髓抑制持續(xù)時間有明顯相關(guān)性，化療前低KPS評分是引起骨髓抑制發(fā)生的相關(guān)危險性因素。骨髓抑制的臨床癥狀非特異性，外周血像表現(xiàn)以白細(xì)胞減少為主，一般在化療后第4～7天開始下降，持續(xù)3～5天(少數(shù)重度的超過10天)；紅細(xì)胞、血小板減少少見，且開始下降時間晚于白細(xì)胞，考慮與白細(xì)胞的半衰期有關(guān)。重度骨髓抑制常見的伴隨癥狀有發(fā)熱、感染、凝血功能障礙、腹瀉、口腔潰瘍、低蛋白血癥、電解質(zhì)紊亂等。

培美曲塞是1種人工合成的新型多靶點抗葉酸類抗腫瘤藥物，可以抑制機(jī)體內(nèi)還原型葉酸的生成，而葉酸缺乏可導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)。早期的臨床試驗中，培美曲塞所致的不良反應(yīng)嚴(yán)重，主要表現(xiàn)為嚴(yán)重的骨髓抑制和胃腸道毒性，藥物相關(guān)的死亡率高達(dá)4%[1]。其中3度和4度中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率分別為23%和24%，3度和4度血小板減少的發(fā)生率分別為7%和5%。補(bǔ)充葉酸和Vit B12可以大大減輕骨髓抑制和胃腸道不良反應(yīng)，且不影響療效。常規(guī)補(bǔ)充葉酸和Vit B12后，3/4度骨髓抑制的發(fā)生率降低到6%左右，4度中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率減少為2%，而幾乎無4度血小板減少。由于老年非小細(xì)胞肺癌患者器官功能減退等原因，其對鉑類化療藥物的耐受性差，因此治療上常采用不含鉑類的單藥化療[2]。培美曲塞單藥對老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者療效肯定，不良反應(yīng)輕[3]。一項有571例患者入組的大型隨機(jī)對照的Ⅲ期臨床試驗中，對比單藥培美曲塞和多西紫杉醇二線治療NSCLC，無論有效率(9.1%比8.8%)、中位生存期(8.3個月比7.9個月)還是1年生存率(均為29.7%)，差異均無顯著性，但是中性粒細(xì)胞減少、粒細(xì)胞性發(fā)熱等藥物性不良反應(yīng)，培美曲塞組顯著降低[4]。2組的3度、4度中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率分別為5.3%和40.2%。

患者首次采用培美曲塞單藥化療就出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制的現(xiàn)象罕見，這與個體差異有關(guān)。骨髓抑制的發(fā)生存在很大的個體

差異，與多種復(fù)雜因素共同作用有關(guān)，目前尚無法找出能準(zhǔn)確預(yù)測骨髓抑制發(fā)生的獨立因素。因此及早發(fā)現(xiàn)、積極有效治療對于改善預(yù)后極其重要。每次化療前均應(yīng)進(jìn)行血常規(guī)檢查，化療期間應(yīng)定期檢查肝腎功能。此外，還應(yīng)監(jiān)測有無發(fā)熱、感染、凝血功能障礙、腹瀉、口腔潰瘍、乏力、惡心、嘔吐等非特異性的骨髓抑制伴隨癥狀。并應(yīng)促進(jìn)重組人粒細(xì)胞集落刺激因子的合理應(yīng)用。ASCO 2006年的白細(xì)胞生長因子應(yīng)用指南推薦rhG-CSF于化療后24～72 h使用[5]。當(dāng)白細(xì)胞<1.0×109/L，特別是中性粒細(xì)胞<0.5×109/L持續(xù)5天以上，患者發(fā)生嚴(yán)重感染的幾率可達(dá)95%以上，且病情危重。此種狀況可考慮適當(dāng)應(yīng)用抗菌藥物預(yù)防感染，一旦出現(xiàn)發(fā)熱應(yīng)立即做細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗，并給予高效廣譜抗生素治療[6]。

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