乳腺癌與其相關(guān)因子的研究進(jìn)展

康 楠綜述 劉智紅審校

乳腺癌有逐年上升趨勢，其發(fā)生、發(fā)展、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及預(yù)后情況與多基因突變或異常表達(dá)有關(guān)，包括原癌基因的激活、抑癌基因的凋亡抑制、基因的異常表達(dá)等[1]。隨著分子生物學(xué)研究的不斷深入，一些乳腺癌相關(guān)因子的檢測已相繼開展，對進(jìn)一步判斷乳腺癌預(yù)后及乳腺癌治療的細(xì)化指導(dǎo)有重大意義。我們就部分乳腺癌相關(guān)因子的研究進(jìn)展作一綜述。

1 p16與乳腺癌的相關(guān)性

p16 基因又叫MTS1(multiple tumor suppressor 1 )基因，直接參與細(xì)胞周期的調(diào)控，負(fù)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖及分裂。在人類50%腫瘤細(xì)胞株中發(fā)現(xiàn) p16有純合子缺失、突變，被認(rèn)為是比p53更重要的1種新型抗癌基因。有人把p16比作細(xì)胞周期中的剎車裝置，一旦失靈細(xì)胞則會惡性增殖，導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)生。已知 p16 基因是細(xì)胞G1期檢查點(diǎn)(check point)的負(fù)性調(diào)控因子，其蛋白可以與細(xì)胞周期蛋白D(cyclin D)，競爭與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4(CDK4)的結(jié)合，并抑制cyclinD 與CDK4 復(fù)合物的活性，使DNA合成受阻,從而阻止細(xì)胞從G1期向S期的轉(zhuǎn)化。p16基因作為CDK4的抑制因子，喪失功能會導(dǎo)致Rb磷酸化抑制的解除，促進(jìn)細(xì)胞過度增殖[2]，從而形成腫瘤。p16在乳腺癌中的純和缺失、高甲基化和突變等表達(dá)異常，與乳腺癌轉(zhuǎn)移、發(fā)展具有相關(guān)性[3]。了解乳腺癌患者p16 基因的狀態(tài)可以分析它們之間的關(guān)系和作用機(jī)理，進(jìn)一步對乳腺癌的病因?qū)W、生長特性、診斷及臨床治療諸方面的研究有指導(dǎo)意義。研究表明乳腺癌 p16蛋白表達(dá)陽性率與患者的年齡、組織學(xué)類型、腫瘤大小及預(yù)后關(guān)系不明顯，而與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床病理分期有關(guān)，并存在顯著性差異[4]。p16基因蛋白表達(dá)的降低，不僅在乳腺癌中被發(fā)現(xiàn)，還在結(jié)腸癌、食管癌中被發(fā)現(xiàn)[5，6]。所以檢測 p16基因的突變和缺失對判斷腫瘤性質(zhì)及治療預(yù)后極為重要。p16基因體積小，只有p53的1/10，用于基因診療更易操作，因此p16對臨床腫瘤治療更具有現(xiàn)實(shí)意義，研究p16基因正是目前及今后一段時(shí)期的熱點(diǎn)。

2 Her-2與乳腺癌的相關(guān)性

Her-2是人類表皮生長因子受體 EGFR 家族的第2個(gè)成員，是家族中表達(dá)更為廣泛的受體，具有酪氨酸激酶活性，可促進(jìn)細(xì)胞分裂和蛋白水解酶分泌，使DNA 合成增加，癌細(xì)胞生長加快，細(xì)胞運(yùn)動能力增強(qiáng)，促進(jìn)了腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[7，8]。Her-2過度表達(dá)的腫瘤細(xì)胞對化療不敏感，它參與抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活，上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和血管通透性因子(VPF)，促進(jìn)腫瘤新生血管生成，增加腫瘤細(xì)胞的侵襲力，破壞機(jī)體組織抗侵襲屏障等，因此Her-2是腫瘤免疫治療研究中的1個(gè)重要靶分子。Her-2基因的擴(kuò)增引起受體蛋白過度表達(dá)，陽性表達(dá)率的增加提示腫瘤浸潤性強(qiáng)，發(fā)生轉(zhuǎn)移較早[9]。多項(xiàng)研究表明，C-erbB2 表達(dá)與乳腺癌組織學(xué)分級呈正相關(guān)，表達(dá)率越高，預(yù)后越差[10～12]。它在乳腺癌發(fā)生中起重要作用，是乳腺癌發(fā)展進(jìn)程中最有用的預(yù)后指標(biāo)，作為乳腺癌預(yù)后判斷的一項(xiàng)獨(dú)立因子已經(jīng)基本被公認(rèn)。美國NCCN 乳腺癌診治指南已明確規(guī)定，對原發(fā)性浸潤性乳腺癌應(yīng)進(jìn)行Her-2的檢測，并已經(jīng)確認(rèn)Her-2 擴(kuò)增和(或)過度表達(dá)是判斷乳腺癌預(yù)后的有力指標(biāo)。另外，Her-2還能作為是否選擇靶向治療的參考。Her-2過度表達(dá)和(或)擴(kuò)增也是作為選擇赫賽汀(trastuzumab) 治療的基本條件和治療療效預(yù)測因子，近幾年來大量關(guān)于赫賽汀用于Her-2陽性乳腺癌的新輔助治療、術(shù)后輔助治療和轉(zhuǎn)移性乳腺癌姑息治療的臨床研究數(shù)據(jù)為其提供了有力的證據(jù)[13～16]。

3 Ki67與乳腺癌的相關(guān)性

Ki67抗原是1983 年由Gerdes等發(fā)現(xiàn)的在增殖細(xì)胞中表達(dá)的1種核抗原，是目前多種惡性腫瘤尤其是乳腺癌的熱門生物指標(biāo)。Ki67存在于細(xì)胞周期中除G0期以外的所有階段，開始表達(dá)于細(xì)胞周期的G1期，在M期達(dá)高峰。它的表達(dá)可反映腫瘤細(xì)胞增殖活性，Ki67指數(shù)的高低提示腫瘤組織中增殖期細(xì)胞的數(shù)量，是目前公認(rèn)的腫瘤細(xì)胞增殖的特異性指標(biāo)，與惡性腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移和預(yù)后高度相關(guān)，是乳腺癌診斷和預(yù)后判斷的一項(xiàng)重要指標(biāo)[17]，高表達(dá)是乳腺癌預(yù)后不良的指標(biāo)[18，19]。有研究顯示[20]，Ki67在乳腺癌和癌旁組織中的表達(dá)有顯著性差異，Ki67的表達(dá)與年齡、腫瘤大小無顯著性相關(guān)，而與腫瘤組織分級，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有顯著相關(guān)性，Ki67抗原表達(dá)水平高者易出現(xiàn)乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。也有報(bào)道說，Ki67的陽性率與腫瘤大小和淋巴結(jié)情況無關(guān)，表明它可能是1種獨(dú)立的預(yù)后標(biāo)記[21]。另外有研究發(fā)現(xiàn)Ki67有可能作為確定癌前人群高危個(gè)體的生物標(biāo)志物，乳腺癌Ki67指數(shù)高預(yù)示著對化療有效，臨床研究也證實(shí)新輔助治療后Ki67指數(shù)明顯降低[22]。

4 MCM7與乳腺癌的相關(guān)性

微小染色體維持蛋白家族(minute chromosome maintain protein，MCMs)是近期發(fā)現(xiàn)的一組在序列上高度同源、功能上密切相關(guān)的多功能蛋白,啟動DNA復(fù)制與細(xì)胞增殖密切相關(guān)。在正常情況下,正常細(xì)胞中的MCM蛋白的mRNA水平隨細(xì)胞周期的變化而改變,MCM蛋白的表達(dá)在G1/S期轉(zhuǎn)換達(dá)峰值,當(dāng)細(xì)胞進(jìn)入G0期和分化、衰老時(shí),MCM表達(dá)水平下降甚至不能被測出。MCM7是MCM蛋白復(fù)合物的成分之一，可直接反映MCM蛋白的表達(dá)水平。研究表明,MCM不但是DNA復(fù)制和延伸的重要組成部分,且作為細(xì)胞增殖的1種新標(biāo)志物比Ki67更具特異性和準(zhǔn)確性[23]。任占平等[24]報(bào)道在乳腺癌組織中MCM7陽性率96.4%，MCM7陽性表達(dá)(++)～(+++)者72.7%，而正常乳腺組織無MCM7陽性表達(dá)。多數(shù)研究也證實(shí)了MCM7能夠準(zhǔn)確反映腫瘤細(xì)胞的增殖活性，有較高的敏感性和特異性，是1種較為理想的細(xì)胞增殖標(biāo)志物，同時(shí)在判斷化療療效，指導(dǎo)臨床化療方面有重要意義。戴文斌等[22]研究表明，MCM7表達(dá)水平高,腫瘤細(xì)胞增殖活躍的乳腺癌化療療效較好,提示化療藥物對增殖活性高的腫瘤細(xì)胞殺傷力更強(qiáng)。預(yù)示著新輔助化療可能使原本預(yù)后較差的MCM7高水平表達(dá)組患者更加受益。

綜上所述，乳腺癌的發(fā)生發(fā)展是多因素、多階段的過程，隨著近年乳腺癌發(fā)病率及檢出率的增高，其預(yù)后更為眾人所關(guān)注。生物學(xué)指標(biāo)的檢測對進(jìn)一步判斷乳腺癌預(yù)后及細(xì)化指導(dǎo)乳腺癌臨床治療有重大意義。目前上述分子標(biāo)志物都已成功應(yīng)用于新輔助化療、術(shù)后輔助治療和晚期解救治療，預(yù)測乳腺癌的治療效果，為臨床醫(yī)師正確地選擇個(gè)體化治療提供了有力的保障。在以后的研究領(lǐng)域里，隨著對新的分子標(biāo)志物的臨床研究的不斷深入，分子標(biāo)志物的臨床診斷及治療價(jià)值會越來越高?；虮磉_(dá)的檢測會推動乳腺癌的治療對象從臨床癥狀的中晚期患者逐漸轉(zhuǎn)向無癥狀的早期或癌前期病變患者。

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