美國FDA人用疫苗安全性和有效性試驗要求

北京市藥品審評中心（100053）劉鶴 田曉娟 佟利家

人用疫苗的審評必須從安全性、純度、有效性以及是否符合良好生產(chǎn)規(guī)范（Good Manufacturing Practices， GMP）方面進(jìn)行評價。本文旨在介紹美國人用疫苗監(jiān)管的相關(guān)法規(guī)，重點(diǎn)關(guān)注其對于安全性和有效性試驗的相關(guān)要求。

1 FDA生物制品監(jiān)管現(xiàn)狀

在美國，傳染性疾病的預(yù)防和治療人用疫苗的審批是由食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）生物制品評價和研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）的疫苗研究和審查辦公室（Office of Vaccines Research and Review，OVRR）負(fù)責(zé)。

根據(jù)《美國公共健康服務(wù)法》（the U.S.Public Health Service Act，PHS Act）和《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》（U.S.Food，Drug and Cosmetic Act，F(xiàn)D＆C Act），F(xiàn)DA具有監(jiān)管疫苗的權(quán)力。PHS Act第351部分陳述生物制品需按照以下要求進(jìn)行注冊申請“（I）生物制品的注冊申請需提供安全性、純度和有效性資料；（II）生物制品的生產(chǎn)、處理及包裝過程能夠保證該品的安全性、純度和有效性……”

最早提出生物制品需要進(jìn)行安全性、純度和有效性評價的是1902年頒布的《生物制品管制法》（Biologics Control Act，BC Act），其是PHS Act的前身之一。上世紀(jì)初，美國發(fā)生了13名兒童在注射了馬血清白喉抗病毒以后，因為破傷風(fēng)感染而相繼死亡的嚴(yán)重事故。事后找到的原因是這種抗毒素是用染了破傷風(fēng)的馬的血清制備的。鑒于這個沉痛的教訓(xùn)，第一個生物制品管制法規(guī)BC Act由美國國會頒布，也稱病毒、血清和毒素管制法。

2 FDA生物制品相關(guān)法規(guī)及指導(dǎo)原則

《美國聯(lián)邦法規(guī)》（Code of Federal Regulation，CFR）第21章即收錄了FDA頒布的PHS Act和FD＆C Act，其中600～680章節(jié)部分為生物制品（包括疫苗）監(jiān)管法規(guī)。CFR 600.3部分對安全性、純度和有效性進(jìn)行了定義：

2.1 安全性：“是指在綜合考慮受試者當(dāng)時服藥狀態(tài)及藥品特性的基礎(chǔ)上，能避免產(chǎn)品對人體產(chǎn)生直接或者間接有害作用的相對可能性”。

2.2 純度：“是指成品中除雜質(zhì)以外部分所占的比例。雜質(zhì)包括所有無論對注射者或者產(chǎn)品本身是否產(chǎn)生有害作用的物質(zhì)，包括但不僅僅限于殘留水分、其他揮發(fā)性物質(zhì)或者熱原”。

2.3 有效性：“是指產(chǎn)品能夠產(chǎn)生其預(yù)期目的作用的特定能力或效能，它是通過使用該品種預(yù)期的給藥方法，通過采用合適的試驗室測定方法或者臨床對照研究數(shù)據(jù)獲得的”。

在1996年之前，該法規(guī)要求任何產(chǎn)品在申報注冊時均需要進(jìn)行該類產(chǎn)品安全性、純度和有效性的所有試驗，并且確保產(chǎn)品在注冊時及上市后均能達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。直到1996年，CFR 21章才加入了620節(jié)（細(xì)菌疫苗附加標(biāo)準(zhǔn)）和630節(jié)（病毒疫苗附加標(biāo)準(zhǔn)），規(guī)定了一些細(xì)菌疫苗和病毒疫苗的特定試驗。《聯(lián)邦公報》對這兩個標(biāo)準(zhǔn)的頒布進(jìn)行了有關(guān)的陳述。

CFR 610.11章節(jié)中對一般安全性試驗

（General Safety Test，GST）（檢測外來有毒污染物）加以描述。雖然一些生物制品豁免進(jìn)行該項試驗，但疫苗卻不能豁免。1998年FDA頒布了一項生物制品一般安全性要求修訂本，增加了對于細(xì)胞治療產(chǎn)品豁免進(jìn)行GST試驗的法規(guī)和一項生產(chǎn)者可以要求豁免進(jìn)行GST試驗的行政程序。但卻受到了很大的負(fù)面評論。因此，F(xiàn)DA于1998年8月撤銷了對豁免GST試驗的行政程序。2003年FDA再次對該法規(guī)進(jìn)行修訂，生產(chǎn)者可以提出豁免進(jìn)行GST試驗請求。但該請求必須在生物制品注冊申請時提出或者在注冊申請的補(bǔ)充申請中提出，申請者還要提供充足的信息。

3 動物試驗的替代試驗

生產(chǎn)商需要根據(jù)產(chǎn)品特性提供充足的數(shù)據(jù)以支持該替代試驗可以充分驗證其預(yù)期結(jié)果，且必須提出補(bǔ)充申請，提供數(shù)據(jù)證明其不會影響產(chǎn)品的安全性或有效性。

4 結(jié)語

許多以動物為基礎(chǔ)的試驗被用于確保疫苗的安全性和有效性，且已取得大量的數(shù)據(jù)支持。疫苗市場是全球化的，因此，生產(chǎn)商一直在探討替代性試驗是否可以被監(jiān)管部門接受。監(jiān)管部門可以靈活的采納上述替代試驗，并同生產(chǎn)商一起努力用可靠的試驗數(shù)據(jù)探索替代試驗的可行性。