兒童銀屑病

敖俊紅，楊蓉婭

銀屑病是一種T淋巴細胞介導的慢性炎癥性皮膚病，病因和發(fā)病機制尚未完全闡明。與成人銀屑病不同的是上呼吸道感染、情緒應激、創(chuàng)傷、藥物更容易激發(fā)兒童銀屑病的發(fā)生和發(fā)展，治療原則與成人相同，但應根據(jù)患兒的年齡、病情和藥物的不良反應采用個體化治療方案。

1 流行病學研究

銀屑病的發(fā)病率為3.5%，而33%的銀屑病患者初次發(fā)病年齡在20歲左右。10%患者發(fā)病年齡在10歲以前，其中14%～27%患者初次發(fā)病年齡在2歲以前[1,2]。印度一項對419例兒童銀屑病患者的研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病年齡在14歲以下的患者更常見，男性患者發(fā)病高峰期為6～10歲，女性患者為10～14歲，4.5%患者有家族史[3]。中國一項對137例兒童銀屑病患者的研究發(fā)現(xiàn)，患者發(fā)病年齡為3～14歲，73%為女性，8%患者有家族史。感染為最常見病因(28.5%)。41.6%患者在冬季和春季時癥狀加重。15～40歲銀屑病患者具有較高家族史和與HLA Cw6高相關性[4]。

2 病因及發(fā)病機制

銀屑病的發(fā)病原因和發(fā)病機制目前尚不明確，一般認為是在遺傳基礎上多種因素綜合作用的結果。23.45%～71%兒童銀屑病患者有家族史，同卵雙胎者銀屑病發(fā)生率為65%～72%，而雙卵雙胎者為15%～30%，HLA Cw6是已確認的銀屑病易感基因[5,6]。研究發(fā)現(xiàn)14.8%患兒有上呼吸道感染史，21.3%患兒咽部A組乙型溶血性鏈球菌培養(yǎng)陽性。鏈球菌性咽炎、肛周鏈球菌感染是兒童滴狀銀屑病常見病因[7]。與成人銀屑病相比，周期性咽喉炎癥、皮膚創(chuàng)傷及情緒應激、抗瘧藥及糖皮質激素減量等因素均可誘導兒童銀屑病的發(fā)生和發(fā)展。

3 臨床表現(xiàn)

兒童銀屑病臨床表現(xiàn)不典型而導致診斷困難，但Auspitz征以及指甲改變包括甲剝離、甲床角化過度、甲凹陷等可有助于診斷。與成人銀屑病相比，兒童銀屑病女性多見，皮損好發(fā)于面部及屈側部位，瘙癢較重，皮損小而薄、鱗屑較少。紅皮病性、關節(jié)病性、局限性和泛發(fā)性膿皰性銀屑病在兒童相對少見，嬰兒期尿布部位銀屑病皮損較常見[2]。有研究發(fā)現(xiàn)斑塊狀銀屑病在兒童最常見(52.6%)，其次是滴狀銀屑病(25.5%)，膿皰性銀屑病為10.9%，紅皮病性銀屑病為5.1%。頭皮為好發(fā)部位(50.3%)，25.5%患者有指甲受累，但未見有黏膜受累[4]。也有研究認為四肢伸側為好發(fā)部位（25%），其次為頭皮（20.7%）。甲的改變主要有甲凹陷、甲縱脊和顏色改變。發(fā)生頭皮皮損常可導致暫時性脫發(fā)和可見的銀屑病性禿發(fā)[7]。銀屑病性尿布疹在2歲前兒童較常見，表現(xiàn)為鮮紅色、界限清楚、表面光滑的尿布分布區(qū)的皮損，而皺褶部位銀屑?。ㄒ父C、腹股溝、大腿內側）在兒童發(fā)生較少[3]。

4 治療

兒童銀屑病患者癥狀一般輕微，局部藥物治療可控制癥狀，癥狀嚴重、進展較快及對局部治療抵抗的患者應采用系統(tǒng)治療。治療目的是改善患者生理和心理癥狀，減少疾病對患兒心理和健康的影響。目前尚無兒童銀屑病系統(tǒng)治療的臨床資料。維A酸類藥物可作為兒童銀屑病的二線用藥，甲氨蝶呤（MTX）和環(huán)孢素對兒童銀屑病有效但需更多的安全性資料。治療前須讓父母了解其治療方法及可能出現(xiàn)的各種不良反應以及進行長期監(jiān)測的必要性。應根據(jù)患兒的年齡、性別、發(fā)病部位、皮損特點及銀屑病皮損面積嚴重度指數(shù)（PASI）評分選擇不同的治療方法，藥物的有效性和不良反應是父母最關心的問題。

4.1 局部治療

4.1.1 糖皮質激素 糖皮質激素類外用制劑可作為各組年齡局部治療首選藥物。糖皮質激素制劑可單獨使用或與卡泊三醇、他扎羅汀聯(lián)合使用。低效至中效糖皮質激素制劑可用于顏面、耳部、屈側及生殖器，中效糖皮質激素用于四肢和頭皮，而角質較厚部位如掌跖部則需要強效或超強效糖皮質激素，但連續(xù)使用時間不宜超過2周。有學者建議為減少糖皮質激素不良反應可采用間歇或與煤焦油、地蒽酚、卡泊三醇及鈣調神經(jīng)磷酸酶抑制劑交替使用。為避免癥狀復發(fā)，外用糖皮質激素應逐漸減量。在嬰兒和年齡較小的兒童，長期大面積的外用糖皮質激素可導致下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制。氯倍他索已批準用于12歲以上兒童且治療兒童銀屑病效果明顯，但長期使用可導致局部皮膚萎縮。0.05%鹵倍他索丙酸酯乳膏和0.05%氯倍他索丙酸乳液治療斑塊狀皮損和1%氫化可的松乳膏治療膿皰性銀屑病具有較好療效[8]。

4.1.2 維生素D類似物 該類藥物包括卡泊三醇、他卡西醇、馬沙骨化醇、骨化三醇，具有抗炎、誘導角質形成細胞分化和抑制其增殖的作用。維生素D類似物可單獨使用也可與糖皮質激素制劑交替或序貫使用。在英國達力士軟膏（卡泊三醇50μg/g）已批準用于兒童，12歲以上兒童最大使用劑量為每周70mg，6～12歲兒童最大使用劑量為每周50mg[9]。

4.1.3 潤膚劑和角質剝脫劑 潤膚劑和角質剝脫劑可作為銀屑病的輔助治療。水楊酸（3%、6%軟膏）推薦用于角化過度性皮損，但因水楊酸經(jīng)皮吸收后可導致水楊酸中毒而不建議用于6歲以下的兒童[1]。潤膚劑具有抗炎和使表皮細胞分化和增生恢復正常，且可增加表皮屏障作用而降低Koebner反應，主要用于鱗屑性斑疹、軟化頭皮痂皮以及慢性復發(fā)性銀屑病的維持治療。NB-UVB治療前外用礦物油和凡士林軟膏可增加NB-UVB療效[10]。

4.1.4 煤焦油 煤焦油具有和地蒽酚相似的抗炎、止癢的作用，對兒童各個年齡段的尋常性銀屑病均有效。一般為0.5%～20%的軟膏、乳膏和溶液，常用藥物有煤焦油、豆餾油及松餾油等，可單獨使用或與糖皮質激素、水楊酸和紫外線照射治療聯(lián)合應用。煤焦油刺激性較小，一般不影響周圍健康皮膚。但用于面部及屈側容易產(chǎn)生刺激，由于其氣味難聞、且為黑色容易污染衣物以及光敏感限制在兒童患者中的使用[11]。不良反應包括毛囊炎、局部刺激和過敏反應、光敏感，在銀屑病急性期使用易誘導紅皮病或膿皰性銀屑病的發(fā)生。

4.1.5 鈣調神經(jīng)磷酸酶抑制劑 為大環(huán)內酰胺類免疫調節(jié)劑，包括他克莫司（0.03% 和0.1%軟膏）和吡美莫司（1%乳膏），通過抑制鈣調神經(jīng)磷酸酶而抑制下游的IL-2產(chǎn)生及T淋巴細胞的活化和增殖。目前已被FDA批準作為間歇療法的二線藥物用于兒童特應性皮炎患者，但2歲以下的兒童不建議使用。1%吡美莫司和0.03%他克莫司推薦用于2歲以上兒童，0.1%他克莫司推薦用于15歲以上的兒童。他克莫司和吡美莫司局部刺激小，可用于面部、間擦部位及腹股溝。Brune 等[12]對11例6～15歲輕至重度斑塊狀銀屑病患者的面部和皺褶部位給予0.1%他克莫司軟膏每日2次外用，1個月后1例患者皮損完全消退，其他患者皮損消退90%～99%，且復發(fā)后用藥仍有效果，不良反應主要為面部輕度瘙癢。

4.1.6 維A酸類藥物 目前主要用于臨床的是第三代維A酸類藥物他扎羅汀，其可減輕表皮的炎癥反應，能夠使表皮細胞分化和增生恢復正常。他扎羅汀已被FDA批準用于18歲以上成人銀屑病，但治療兒童銀屑病的療效和安全性尚無臨床試驗資料。與藥物濃度和劑量相關的局部皮膚刺激較為常見，為提高療效和減少局部刺激可與糖皮質激素制劑聯(lián)合使用。Diluvio 等[13]采用0.05%他扎羅汀凝膠每日1次治療6歲的兒童銀屑病指甲損害， 8周后臨床癥狀明顯改善，特別是甲床角化過度改善明顯。

4.2 系統(tǒng)治療

4.2.1 維A酸類 維A酸類藥物具有抑制細胞增殖、促進細胞分化、抗炎等作用，可作為治療兒童銀屑病的二線藥物。阿維A可有效控制嚴重膿皰性銀屑病，建議開始和維持劑量為＜0.5～1 mg/(kg·d)，病情改善后可逐漸減量至0.5 mg/(kg·d)，并維持治療2個月以上。Ergin等[14]報道口服阿維A成功治療1例2.5個月的膿皰性銀屑病患兒，認為阿維A可用于兒童銀屑病的治療。維A酸類藥物由于可影響骨骼的閉合而導致兒童生長發(fā)育遲緩，長期用藥的患兒應注意骨骼損害，包括不可逆的骨骺閉合、骨肥厚、肌腱和韌帶鈣鹽沉積。短期用藥應注意血脂、肝功能及血常規(guī)異常，患者可出現(xiàn)唇炎、皮膚干燥、脫屑、脫發(fā)、鼻部出血[15]。

4.2.2 MTX MTX主要用于慢性、癥狀嚴重（PASI＞10）的兒童銀屑病患者，系統(tǒng)治療可明顯改善患者的生活質量。Kaur等[16]對24例兒童銀屑病進行分析，結果發(fā)現(xiàn)每周給予MTX 0.2～0.7 mg/kg口服，當PASI下降至基數(shù)的75%時，每周減量2.5 mg至停用，用PASI大于停用MTX皮損時的50%作為復發(fā)的標準，隨訪5個月～3年， 24例患者有9例持續(xù)緩解，其余患者于停藥后1.5個月～3年內復發(fā)。Leet[17]報道每周給予5 mg MTX治療1例11歲表現(xiàn)為20甲營養(yǎng)不良的銀屑病患者，用藥4周后起效，指趾甲分別在9個月和13個月后全部恢復正常。常見的不良反應包括惡心、嘔吐、食欲下降等消化道癥狀及頭痛，補充葉酸后上述癥狀可減輕。同時患者應定期監(jiān)測血細胞計數(shù)、肝酶及腎功能以避免急性血液毒性和肝毒性的發(fā)生。補充葉酸可明顯降低全血細胞減少和紅細胞貧血的發(fā)生。

4.2.3 環(huán)孢素 環(huán)孢素主要用于極嚴重的兒童銀屑病患者。起始劑量推薦為3～5 mg/(kg·d)，病情控制后逐漸減量，病情穩(wěn)定后以最低劑量維持治療[18]。Pereira等[19]對6例年齡在11個月～13歲的對常規(guī)治療抵抗的銀屑病患兒給予2～4 mg/(kg·d)環(huán)孢素治療，共治療8～105周，1例患兒治療超過1年，2例維持治療2年，平均治療12周后皮損完全消退，未出現(xiàn)明顯不良反應。環(huán)孢素的不良反應主要包括高血壓和腎毒性，應定期監(jiān)測血清尿素氮和肌酸酐。惡性腫瘤和淋巴組織增生性疾病在兒童發(fā)生少見。

4.2.4 生物制劑 依那西普、英利昔單抗已用于治療兒童類風濕關節(jié)炎、青少年強直性脊柱炎、兒童克羅恩病，具有較好的療效和安全性。依那西普是第一個批準用于8以上兒童的生物制劑[20]。2008年美國和加拿大對依那西普進行48周的Ⅲ期臨床試驗，211例4～17歲的兒童銀屑病患者分為治療組和對照組，治療組給予0.8 mg/kg(最大劑量50 mg)每周1次皮下注射，對照組給予同等劑量的安慰劑。12周后治療組57%的患者PASI評分較基線下降75%，對照組為11%，PASI評分較基線下降90%患者治療組為27 %，對照組為7%。第12～36周兩組患者全部接受每周1次的依那西普皮下注射治療，第36周時兩組患者的PASI評分下降75%的比例分別為69%和62%。復發(fā)的患者重新接受4～8周的依那西普治療后也可獲得滿意療效。觀察到的主要不良反應有發(fā)熱、頭痛、惡心、腹痛、鼻炎、皮損、流感樣癥狀、皮膚感染等，3例患者出現(xiàn)嚴重的胃腸炎、肺炎[21]。Hawro等[22]對9例8～18歲的泛發(fā)斑塊狀、膿皰性、滴狀銀屑病患者，給予25 mg每周2次皮下注射或50 mg每周1次皮下注射治療，經(jīng)3～14個月治療，除1例斑塊狀患者治療無效外其余均有較好的療效。目前有關生物制劑在兒童銀屑病治療的研究較少，其適應證、治療方案及安全性尚需進一步研究。

4.3 光療

光療是一種安全、有效的治療方法，可用于皮損面積＞15%～20%體表面積，且對藥物治療抵抗的斑塊狀和局限性掌跖膿皰病患者，但UVB治療的局部可產(chǎn)生紅斑及燒灼感，患者需來院治療限制了其在較小的兒童和嬰兒中的使用。由于補骨脂素的毒性作用，因此光化學療法補骨脂素長波紫外線（PUVA）一般不推薦用于兒童。Jain等[23]對20例6～14歲斑塊狀和滴狀兒童銀屑病患者，采用每周2次的NB-UVB，初始量50 mJ/cm2，以后，每次遞增10%，90%皮損清除時減為每周1次治療，并維持1個月。此后每2周1次，持續(xù)1個月后為每個月1次。當皮損清除90%超過1個月且無新發(fā)皮損時停止治療，以后每月復診1次持續(xù)半年，結果發(fā)現(xiàn)60%患者PASI評分下降90%以上，15%患者PASI評分下降70%～90%，5%患者PASI評分下降50%～70%，10%患者治療無反應，10%患者發(fā)生紅斑反應退出治療，1例患者治療結束5個月后復發(fā)。提示NB-UVB治療兒童銀屑病安全、有效，可作為兒童銀屑病光療的一線治療。阿維A聯(lián)合NB-UVB或NB-UVB聯(lián)合卡泊三醇、他扎羅汀局部治療可減少UVB局部劑量的累積和致癌風險。

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