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    血清學(xué)模型與Fibroscan聯(lián)合診斷肝纖維化研究進(jìn)展

    2012-04-12 09:42:19綜述審校
    實用肝臟病雜志 2012年5期
    關(guān)鍵詞:診斷模型丙型肝炎敏感度

    李 欣 綜述 馬 紅 審校

    肝纖維化是肝臟對各種病因?qū)е碌慕M織損傷修復(fù)反應(yīng),是一個慢性進(jìn)展過程,早期診斷對控制慢性肝病的進(jìn)展、預(yù)后判斷、選擇治療藥物有重要的臨床意義[1]。目前肝活檢仍是診斷肝纖維化的“金標(biāo)準(zhǔn)”,但由于其有創(chuàng)性、取樣誤差以及判讀的誤差,且肝活檢難于用于肝纖維化的動態(tài)觀察,因此,臨床上需要研究無創(chuàng)性肝纖維化診斷技術(shù),其中包括肝纖維化血清生物標(biāo)記物和各標(biāo)記物間的組合及構(gòu)建的診斷模型[2]。理想的肝纖維化的無創(chuàng)模型應(yīng)該建立在精確的、可重復(fù)的實驗上,并對患者本身的影響最小。近年來,國內(nèi)外的專家學(xué)者就肝纖維化的無創(chuàng)診斷模型做了相關(guān)的臨床研究。

    一、無創(chuàng)診斷模型

    目前已有多個肝纖維化的無創(chuàng)診斷模型,包括Fibrotest(FT)指數(shù)、Forns指數(shù)、天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶-血小板指數(shù)(APRI)和 Hepascore(HS)模型等,以及 PGA 指數(shù)、FIB-4 指數(shù)、肝纖維化增強(qiáng)組分(ELF)等。

    (一)APRIAPRI=AST(正常值上限的倍數(shù))/血小板計數(shù)(109/L)×100。APRI結(jié)合了肝纖維化的兩種間接標(biāo)志物:AST和血小板。研究表明,APRI小于0.5,提示無纖維化或輕度纖維化;APRI大于1.5,提示明顯纖維化。Ahmad W等[3]研究了157例已行肝穿活檢的丙型肝炎患者,發(fā)現(xiàn)APRI小于0.5時,診斷肝纖維化的敏感度和特異度分別是19.1% 和97.7%,曲線下面積AUC為0.715(95%可信區(qū)間0.635~0.795);APRI大于1.5時,診斷肝纖維化的敏感度和特異度分別是34.8%和67.6%,曲線下面積AUC為0.876(95%可信區(qū)間0.782~0.971)。該模型僅含兩項常用指標(biāo),簡單易行,但也因此可能降低診斷準(zhǔn)確性,而且可能僅對于嚴(yán)重肝纖維化患者的診斷準(zhǔn)確率較高。除了針對丙型肝炎患者的研究,Wu SD等[4]研究了78例慢性乙型肝炎患者,肝穿病理采用METAVIR評分。F≥2時,曲線下面積AUROC為0.71(95%可信區(qū)間為0.59~0.83);F≥3時,曲線下面積AUROC為0.80(95%可信區(qū)間為0.67~0.92),其診斷敏感度和特異度分別是 0.84 和 0.35(APRI<0.5),0.47 和 0.80(APRI>1.5),診斷準(zhǔn)確率為67%,提示APRI對于嚴(yán)重肝纖維化的乙肝患者可能更有診斷價值。

    (二)FT 包括五種標(biāo)記物:α-2巨球蛋白(α2-M)、結(jié)合珠蛋白、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、載脂蛋白A1(ApoA1)和總膽紅素。慢性肝炎時膽紅素、GGT增加。α2-M是一種由肝臟合成的蛋白質(zhì),在星狀細(xì)胞活化時合成增加,纖維化時其血清濃度升高。結(jié)合珠蛋白也是肝臟合成的一種蛋白,纖維化發(fā)生時,它的調(diào)節(jié)是與α2-M的調(diào)節(jié)相反的,肝細(xì)胞生長因子刺激α2-M的合成并減少結(jié)合珠蛋白的合成。ApoA1是肝臟合成用于轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇的一種蛋白,血清ApoA1在纖維化存在時下降。Bonnard P等[5]研究FT對慢性乙型肝炎患者肝纖維化的診斷價值,肝穿病理采用METAVIR評分。F≥2時,F(xiàn)T診斷肝纖維化的敏感度和特異度為77%和80%,AUROC為0.79(95%可信區(qū)間0.66~0.91);F=4時,診斷肝纖維化的敏感度和特異度為83%和77%,AUROC為0.85(95%可信區(qū)間0.74~0.96)。結(jié)果提示,F(xiàn)T對乙肝肝硬化的診斷價值更高。Dowman JK等[6]對非酒精性脂肪性肝病和肝炎患者進(jìn)行的回顧性研究表明,診斷顯著肝纖維化的平均標(biāo)準(zhǔn)化AUROC為0.84,而且其診斷價值在中度和重度纖維化患者中是一樣的,曲線下面積也并無明顯區(qū)別。Castera L[7]研究丙型肝炎發(fā)現(xiàn),F(xiàn)T對于診斷顯著肝纖維化和肝硬化的AUROC分別為0.87和0.82。結(jié)果提示,F(xiàn)T對丙肝顯著纖維化的診斷價值更高。以上研究表明,當(dāng)肝纖維化病因不同時,F(xiàn)T對于不同程度的肝纖維化診斷價值不同。

    (三)FIB-4計算公式=(年齡[年]*AST[U/L]/(PLT[109/L])*ALT[U/L]*1/2)。Ahmad W 等[3]對丙型肝炎研究發(fā)現(xiàn),F(xiàn)IB-4 < 1.45,提示無或輕度纖維化;FIB-4>3.25,提示顯著纖維化。結(jié)果顯示,F(xiàn)IB-4<1.45時,排除嚴(yán)重肝纖維化的陰性預(yù)測值是48.4%,敏感度是51%,AUROC為0.732(95%可信區(qū)間 0.655~0.809);FIB-4>3.25 時,確診嚴(yán)重纖維化(F3-F4)的陽性預(yù)測值是64.0%,特異度是82.3%,AUROC為0.545(95%可信區(qū)間0.456~0.635)。除了上述FIB-4診斷界值,Trang等[8]提出針對HCV和HIV聯(lián)合感染病人的界值,即FIB-4≤1.39提示無或輕度纖維化,F(xiàn)IB-4≥2.05提示顯著纖維化。根據(jù)Trang等的界值,研究人員測得相應(yīng)的診斷準(zhǔn)確度,結(jié)果顯盡管AUROC值較低,但對于肝纖維化進(jìn)展期是有預(yù)測價值的。另有Guzelbulut F等[9]研究150例慢性丙型肝炎患者,其診斷顯著纖維化的AUROC為0.764。FIB-4≤0.6排除顯著纖維化的陰性預(yù)測值100%,敏感度100%;FIB-4≥1預(yù)測顯著肝纖維化的陽性預(yù)測值61.8%,特異度29.9%。由Ahmad W和Guzelbulut F等人的研究結(jié)果可知,當(dāng)FIB-4采用不同的診斷界值時,對顯著肝纖維化的診斷準(zhǔn)確度也不同。

    (四)ELF 為一組肝纖維化直接標(biāo)記物,包括基質(zhì)金屬蛋白酶 I(TIMP-1)、透明質(zhì)酸(HA)和 III型前膠原(PIIINP)。Friedrich-Rust等[10]開展的一項74例慢性肝炎研究中,其診斷顯著纖維化和肝硬化的AUROC分別為 0.78(95%可信區(qū)間 0.67~0.89)和 0.92(95%可信區(qū)間 0.83~1,00)。F≥2 時,敏感度0.78,特異度0.80,陽性預(yù)測值0.88,陰性預(yù)測值0.65;F=4 時,敏感度 0.91,特異度 0.62,陽性預(yù)測值 0.29,陰性預(yù)測值0.98。ELF可以反映肝纖維化程度,對于肝硬化診斷準(zhǔn)確性更高。Alkhouri N等[11]對111例患有非酒精性脂肪肝?。∟AFLD)的兒童進(jìn)行分析,ELF診斷肝纖維化的AUROC為0.924。本項研究也監(jiān)測了兒童非酒精性脂肪肝病纖維化指數(shù)(PNFI)的各項指標(biāo),即年齡、腰圍和甘油三酯的水平。實驗結(jié)果顯示與ELF聯(lián)合后,診斷纖維化的AUROC為0.944,診斷準(zhǔn)確率為86.4%。由此可見,在某些條件下聯(lián)合診斷可提高對于肝纖維化的診斷準(zhǔn)確率,使更多的患者避免肝活檢帶來的臨床風(fēng)險。

    二、無創(chuàng)診斷模型的聯(lián)合應(yīng)用

    由于單一的無創(chuàng)診斷模型,其包含的血清學(xué)指標(biāo)較少,敏感度和特異度與肝穿金標(biāo)準(zhǔn)相比較低。為了提高其診斷準(zhǔn)確率,使診斷模型能夠更好的應(yīng)用于臨床診斷,近年來,研究者們采用多種方式對肝纖維化無創(chuàng)診斷模型進(jìn)行聯(lián)合比較研究。

    Bourliere M[12]等收集467例丙肝病人,要求其肝臟穿刺和血清學(xué)指標(biāo)在同一天獲得。研究結(jié)果顯示,HS曲線下面積分別為 0.82(F≥2)、0.84(F≥3)和 0.90(F=4),而 FT 曲線下面積分別為0.83、0.84、0.89,二者無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。HS對于顯著纖維化和肝硬化患者有較好的診斷價值。研究者們進(jìn)一步對APRI、FT和HS三種模型進(jìn)行多種聯(lián)合實驗,得出五種公式。公式一為APRI+FT,公式二為APRI+HS,公式三為FT+APRI,公式四為HS+APRI,公式五為FT和HS+APRI。結(jié)果表明,五種公式的診斷準(zhǔn)確率均優(yōu)于單一的模型,而公式二可以最大程度(45%的病人)避免肝臟穿刺,并獲得91%的診斷準(zhǔn)確率。公式四和公式五有最高診斷準(zhǔn)確率(94%),但與其他公式相比,并無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。綜上,本實驗采用的優(yōu)化模型可以提高診斷準(zhǔn)確率,減少臨床肝臟穿刺。

    此外,有關(guān)SAFE模型,即APRI和FT聯(lián)合,也有一些研究。來自歐洲和美國的9個中心的2035例丙型肝炎患者入組研究[13],結(jié)果顯示,對于顯著肝纖維化,SAFE的診斷準(zhǔn)確率為90.1%(AUROC為0.89,95%可信區(qū)間為 0.87~0.90),使46.5%的病人避免肝活檢。對于肝硬化,SAFE的診斷準(zhǔn)確率為 92.5%(AUROC為 0.92,95%可信區(qū)間為0.89~0.94),使81.5%的病人避免肝活檢。病人的年齡和體質(zhì)指數(shù)影響SAFE的診斷準(zhǔn)確性,對FT的界值進(jìn)行調(diào)整后,將有效改善診斷效果。結(jié)果表明SAFE是診斷丙型肝炎患者肝纖維化分期的合理有效手段,而且能夠顯著降低肝活檢的應(yīng)用。另外,SAFE也可以應(yīng)用于丙型肝炎病毒攜帶者的大型篩查。

    除了血清學(xué)模型之間的聯(lián)合,研究者們也不斷拓展,嘗試血清學(xué)模型與Fibroscan(FS)的聯(lián)合。FS是利用瞬時彈性成像技術(shù),通過測量肝硬度值對肝纖維化進(jìn)行客觀和定量評估的一種無創(chuàng)手段[14]。Castera L[15]對肝纖維化無創(chuàng)診斷模型的聯(lián)合做了一系列實驗研究,其中一項為302例丙肝病人的Castera與SAFE兩種聯(lián)合模型的比較。前者是肝臟彈性測定(TE,即FS)和FT聯(lián)合,后者是APRI和FT聯(lián)合。結(jié)果顯示,對于顯著肝纖維化SAFE和Castera的診斷準(zhǔn)確率分別是97.0%和87.7%,分別使48.3%和71.9%的病人避免肝活檢,AUROC分別為0.94和0.91。而對于肝硬化SAFE和Castera的診斷準(zhǔn)確率分別是88.7%和95.7%,分別使74.8%和78.8%的病人避免肝活檢,AUROC分別為0.87和0.93??梢酝茢?,對于顯著肝纖維化,SAFE的診斷準(zhǔn)確率更高,而且能更有效減少肝臟穿刺;對于肝硬化,Castera診斷準(zhǔn)確率優(yōu)于SAFE。兩種模型均可以有效診斷丙肝肝纖維化,但并不能區(qū)分中度和重度肝纖維化,聯(lián)合應(yīng)用只是減少肝穿而不是取消肝穿。而且,對于ALT水平正常的患者可能并不適用。有學(xué)者針對有關(guān)血清學(xué)模型和FS的聯(lián)合做了進(jìn)一步研究。Boursier J等[16]收集729例丙型肝炎患者,進(jìn)行肝活檢,以及六項肝纖維化無創(chuàng)檢查:FS、FT、FibroMeter(FM),HS、FIB-4和APRI。結(jié)果顯示,診斷肝纖維化的最優(yōu)組合模型為FS和FM。

    三、總結(jié)

    近年來,關(guān)于肝纖維化無創(chuàng)診斷的研究越來越多,研究也逐步趨向成熟。應(yīng)用無創(chuàng)診斷模型不僅可以協(xié)助診斷肝纖維化、肝硬化程度,而且有助于判斷慢性乙型肝炎患者[17]和丙型肝炎患者的預(yù)后。各種無創(chuàng)診斷模型的聯(lián)合,有可能提高肝纖維化的臨床診斷準(zhǔn)確率,有助于進(jìn)一步減少臨床肝臟活檢。目前尚沒有統(tǒng)一的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),還需要進(jìn)一步研究,以期更好的應(yīng)用于臨床工作。

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