酒精合并慢性肝炎病毒感染研究進(jìn)展*

朱桂婷 施軍平

嗜酒和肝炎病毒感染是全球公認(rèn)的導(dǎo)致慢性肝病的主要原因，臨床上兩者往往在同一患者中合并存在。在我國(guó)，慢性肝病以慢性病毒性肝炎及其終末期肝病為主，其中又以乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染為主，其次為丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）。隨著飲食習(xí)慣的改變和社會(huì)交往的增多，飲酒者不僅數(shù)量增多，而且趨向于年輕化和女性化[1]，飲酒對(duì)預(yù)防心腦血管疾病的夸大等因素增加了酒精性肝病（alcoholic liver disease，AID）的發(fā)生。有研究表明，各個(gè)國(guó)家或地區(qū)酒精消耗量與肝硬化的發(fā)病率之間呈明顯線性相關(guān)關(guān)系[2]。在我國(guó)，酒精性肝硬化（alcoholic liver cirrhosis，ALC）合并肝炎病毒感染的幾率很高，飲酒合并肝炎病毒感染已成為東北地區(qū)肝硬化的第三大病因[3]。肝炎病毒在體內(nèi)復(fù)制是慢性肝炎疾病進(jìn)展的主要因素，嗜酒會(huì)明顯影響病毒性肝炎的預(yù)后，使其易于重癥化和癌變，同時(shí)酒精也是肝炎病毒的易感因素，二者對(duì)肝細(xì)胞的損傷可能存在協(xié)同作用。因此，加強(qiáng)酒精合并肝炎病毒感染的相關(guān)研究具有重要的臨床意義。

一、飲酒合并肝炎病毒感染的流行病學(xué)

臨床流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，有相當(dāng)數(shù)量的病毒性肝炎患者有飲酒嗜好，慢性肝病患者中，飲酒合并肝炎病毒感染者逐年升高。來(lái)自日本的一項(xiàng)調(diào)查顯示，1990～1992年間對(duì)3903例酒精性肝損害患者的病因進(jìn)行分類(lèi)，“酒精性”、“酒精+HCV”、“酒精+HBV”分別為60%、33%和6%，意味著近40%酒精性肝病患者合并肝炎病毒感染。

（一）飲酒合并HBV 感染 世界范圍內(nèi)，無(wú)論有無(wú)肝病的嗜酒者其HBV 感染的血清學(xué)標(biāo)志物陽(yáng)性率是非飲酒對(duì)照人群的2～4 倍。隨著飲酒人數(shù)的增加，HBV 感染合并酒精所致的肝損傷患者比例也快速升高。據(jù)報(bào)道，沈陽(yáng)地區(qū)1992年飲酒與肝炎病毒共同造成的肝損傷占40%，而2007年該比例上升至42.1%，其中ALC 合并HBV 感染者占12.9%。當(dāng)然也存在著一定的地區(qū)差異，重慶地區(qū)為18.45%，吉林地區(qū)高達(dá)28.3%[3]。由于國(guó)外HBV 感染者相對(duì)較少，嗜酒合并HBV感染率也明顯低，日本一項(xiàng)研究顯示其ALC 合并HBV 感染率為7%[4]。

（二）飲酒合并HCV 感染 嗜酒人群HCV 感染率顯著高于普通人群，而且其血清HCV RNA 陽(yáng)性率及其病毒滴度顯著高于對(duì)照人群。由于歐美國(guó)家是HCV 感染的高發(fā)區(qū)，因此嗜酒者合并HCV 感染多見(jiàn)。Bialek 等對(duì)30698 名美洲印第安人的研究顯示：在1496 例（4.9%）慢性肝病患者中，各種原因?qū)е碌氖Т鷥斊诟斡不?7.8%，其中酒精合并HCV感染者12.2%[5]。日本酒精性肝損害患者有1/3 與HCV 感染，但隨著HCV 感染率下降，酒精合并HCV 感染者在逐漸減少。在我國(guó)，嗜酒合并HCV 感染率相對(duì)于歐美國(guó)家要低的多，且存在明顯的地域差異。根據(jù)各地統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告，吉林地區(qū)ALC 合并HCV 感染率為3.4%，沈陽(yáng)地區(qū)為2.3%，重慶地區(qū)為0.12%[3]。我國(guó)HBV 與HCV 重疊感染較少見(jiàn)，不同地區(qū)研究結(jié)果不盡一致，大約在1.7%左右[3]，但在藥物注射和性亂者中比例可能會(huì)更高[6]。大約有11.9%～44.4%的HCV 感染者存在隱性HBV 感染，但僅有極少數(shù)患者為嗜酒、HBV 和HCV 感染同時(shí)存在。另外，在不同慢性肝病類(lèi)型中肝炎病毒感染率也不同，在嗜酒的慢性肝炎和肝癌中，酒精合并肝炎病毒感染者高達(dá)70%，而在肝硬化患者中，合并肝炎病毒感染者約為50%，表明不同基礎(chǔ)的酒精性肝病可能對(duì)肝炎病毒的易感性也不同。

二、酒精對(duì)病毒性肝炎的影響

流行病學(xué)調(diào)查顯示，病毒性肝炎及酒精都是肝細(xì)胞損傷的重要危險(xiǎn)因素。長(zhǎng)期、大量飲酒本身就可以造成肝功能異常、肝硬化、肝癌等[7]。在肝炎病毒感染的基礎(chǔ)上飲酒可加速肝臟疾病的發(fā)生和發(fā)展，將更易發(fā)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。臨床觀察可見(jiàn)，嗜酒合并病毒感染患者的消化道出血（49.4%）和肝性腦?。?4.1%）的發(fā)生率與非感染組（2.9% vs 11.3%）相比具有顯著性差異，而且ALT 和AST 異常的比率也明顯增高[8]。最近一項(xiàng)研究顯示，飲酒合并肝炎病毒感染組HCC 的發(fā)生率19.3%，而非感染組僅1.9%。單純肝炎病毒感染、單純飲酒以及肝炎病毒感染與飲酒共同損傷中，發(fā)生HCC 所占比例分別是33.3%、8.3%和37.9%[3]。同樣存在嗜酒因素的情況下，是否合并肝炎病毒感染與HCC 的發(fā)生具有明顯的相關(guān)性，即嗜酒合并肝炎病毒感染者更易發(fā)生HCC，其危險(xiǎn)性增加了3 倍多[9]。日本一項(xiàng)為期10年的前瞻性研究，抗-HCV 陽(yáng)性的ALC、抗-HCV 陰性的ALC 及單純HCV 相關(guān)肝硬化三組肝癌的累計(jì)發(fā)病率分別為81%、19%、57%，提示二者并存時(shí)肝癌發(fā)病率明顯增加。而且當(dāng)其進(jìn)展到肝細(xì)胞癌后，飲酒量＞80g/d 者其生存時(shí)間明顯較＜80g/d 者短，分別為12.6 個(gè)月和25.4 個(gè)月。因此嗜酒不僅是肝炎病毒的易感因素，兩者同時(shí)存在顯著加重疾病的進(jìn)展，協(xié)同促進(jìn)肝癌的發(fā)生。

（一）飲酒對(duì)乙型肝炎的影響 大量酒精蓄積和長(zhǎng)期HBV 感染可能是ALC 患者進(jìn)展為HCC 的危險(xiǎn)因素[9]。飲酒對(duì)HBV 患者肝硬化甚至肝癌的發(fā)生存在促進(jìn)作用，據(jù)報(bào)道嗜酒是HBV 感染者發(fā)生肝細(xì)胞癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，OR（95%CI）為 2.66（2.01-3.50）[10]。但是同時(shí)作為肝臟損傷因素，HBV感染與酒精是否存在協(xié)同作用的觀點(diǎn)仍存在爭(zhēng)議。國(guó)內(nèi)納入肝癌164 例和對(duì)照268 例的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，肝癌發(fā)病OR（95%CI）在 HBsAg 陽(yáng)性組為 6.76（10.1-27.9），嗜酒組2.41（1.6-3.6），而嗜酒合并 HBsAg 陽(yáng)性組的 OR 值為 23.4，顯示HBV 感染合并飲酒者對(duì)肝癌發(fā)病有協(xié)同增效作用[11]。意大利Dionysos 研究顯示HBV 感染合并重度飲酒者HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較少量飲酒者明顯增加（OR：4.8 vs 0.2）[12]。但Kumar 等研究顯示HBV 感染與嗜酒在致肝癌的協(xié)同作用指數(shù)是0.694，提示兩者并不存在協(xié)同增效作用[13]。酒精與HBV感染是否存在協(xié)同作用可能與飲酒量以及個(gè)體差異等因素相關(guān)。

嗜酒者血清HBV 感染指標(biāo)陽(yáng)性率顯著高于非飲酒人群，提示嗜酒者HBV 感染機(jī)會(huì)增多。飲酒對(duì)HBV 感染者肝硬化甚至肝癌的發(fā)生可能存在協(xié)同作用，其機(jī)制可能是乙醇反式激活HBV-X 基因編碼產(chǎn)物（X 蛋白），致肝纖維化、加劇肝炎肝硬化的病理改變，甚至惡變[14]。另外研究顯示酒精可以促進(jìn)HBV 轉(zhuǎn)基因小鼠肝臟HBV 相關(guān)基因表達(dá)以及復(fù)制，協(xié)同HBV 對(duì)肝細(xì)胞損傷[15]。飲酒促進(jìn)體內(nèi)HBV 復(fù)制和基因表達(dá)，加重機(jī)體的病毒負(fù)荷，并且酒精與HBV 對(duì)肝損傷有協(xié)同作用，因此，即使處于免疫耐受期的HBV 感染者，也應(yīng)遠(yuǎn)離酒精，以減少酒精和HBV 相關(guān)性肝病的發(fā)生。

（二）飲酒對(duì)丙型肝炎的影響 大約有70%的慢性病毒血癥患者進(jìn)展為有組織學(xué)改變的慢性肝病，包括肝炎、肝硬化及和HCC，而嗜酒使得情況變得更糟糕。據(jù)報(bào)道飲酒分別是HCV 感染和HCV 感染者死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，日均飲酒量每增加30g，二者的相對(duì)危險(xiǎn)度分別增加8.53 倍和3.56 倍[16]。Hutchinson 通過(guò)對(duì)感染HCV 的患者攝入酒精量的多少與發(fā)展為肝硬化的危險(xiǎn)性做量化Meta 分析發(fā)現(xiàn)，大量酒精攝入（定義為至少210-560g/周）與肝硬化相關(guān)的相對(duì)危險(xiǎn)度為2.33（95%CI：1.67-3.26），大量酒精攝入相關(guān)的 HCV 肝病的危險(xiǎn)性與病程嚴(yán)重程度同步增加，即肝纖維化最低（RR=1.63，95%CI：1.22-2.17），失代償性肝硬化最高（RR=3.54，95%CI：2.14-5.85），表明慢性 HCV 感染患者同時(shí)飲酒會(huì)導(dǎo)致病情惡化[17]。大多數(shù)研究認(rèn)為酒精合并HCV 感染促進(jìn)HCC 的發(fā)生。一項(xiàng)酒精合并HCV 感染與HCC 的薈萃分析，HCC 發(fā)病危險(xiǎn)性在每日酒精量超過(guò)80g 者增高5倍，在HCV 感染者增高20 倍，在飲酒合并HCV 感染者增高100 倍[18]。Kumar[13]等研究顯示肝癌發(fā)病 OR（95%CI）在HCV-RNA 陽(yáng)性組為5.45（2.02-14.71），重度飲酒組2.83（1.51-5.28），HCV-RNA 陽(yáng)性伴有重度飲酒組 OR 值 7.33（1.02～61.40），協(xié)同作用指數(shù)是1.257，提示兩者對(duì)肝癌發(fā)病有協(xié)同增效作用。但日本一項(xiàng)1159 例HCV RNA 陽(yáng)性患者進(jìn)行為期3年的隨訪，并未發(fā)現(xiàn)飲酒與HCV 相關(guān)HCC 間有顯著相關(guān)性。因此還需大量隊(duì)列研究證實(shí)酒精與病毒性肝炎的關(guān)系[19]。

酒精加速HCV 感染肝損傷的機(jī)制尚不完全清楚，目前提出了以下一些假說(shuō)：如免疫功能缺陷、氧自由基損傷、HCV基因突變、肝鐵負(fù)荷增加等。大量研究證實(shí)嗜酒可導(dǎo)致全身免疫系統(tǒng)功能抑制，而血漿促炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子如TNF-α、IL-6、IL-8 顯著升高，進(jìn)而影響HCV 的清除，導(dǎo)致肝細(xì)胞對(duì)肝炎病毒的免疫應(yīng)答反應(yīng)增強(qiáng)，加重肝損害[20]。飲酒還可通過(guò)誘導(dǎo)肝臟細(xì)胞色素P450，增加活性氧的生成，酒精合并HCV 感染則協(xié)同性增加肝臟氧自由基并改變肝臟抗氧化防御系統(tǒng)，其結(jié)果加速肝臟炎癥、損傷、再生甚至HCC 的發(fā)生[21]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)酒精還可通過(guò)激活NF-kappaB 及內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)系統(tǒng)，增強(qiáng)HCV 病毒復(fù)制及中和NF-kappaB 的抗病毒作用，促進(jìn)氧化應(yīng)激、細(xì)胞毒性作用和導(dǎo)致免疫系統(tǒng)缺陷[22]。一項(xiàng)循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)顯示不同的研究結(jié)果可能與飲酒的定義量、持續(xù)飲酒時(shí)間、評(píng)估期間是否飲酒以及評(píng)估前是否節(jié)制飲酒有關(guān)，目前還沒(méi)有足夠的證據(jù)可以證實(shí)不同飲酒量對(duì)血清HCV RNA 水平的影響。因此，有必要進(jìn)行對(duì)照、前贍性研究來(lái)確定性地評(píng)估酒精對(duì)病毒復(fù)制的影響[23]。

三、飲酒對(duì)病毒性肝炎抗病毒治療的影響

飲酒不僅影響病毒性肝炎疾病進(jìn)展，還可影響慢性丙型肝炎的治療結(jié)果，減少干擾素的應(yīng)答。眾多研究發(fā)現(xiàn)，飲酒量與干擾素抗病毒治療應(yīng)答直接相關(guān)，隨著飲酒量的增加，應(yīng)答率顯著降低。干擾素治療丙型肝炎的持續(xù)應(yīng)答率在飲酒量小于70g/d 和非飲酒者相比分別為43%與53%，而飲酒量大于70g/d 者幾乎無(wú)1 例發(fā)生HCV 清除[24]。而Chang 等研究發(fā)現(xiàn)飲酒量超過(guò)30g/d 就可能導(dǎo)致Peg-IFN 聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療失敗（OR=3.02）[25]。但迄今為止，尚未有數(shù)據(jù)證實(shí)酒精對(duì)慢性乙型肝炎干擾素和核苷酸類(lèi)藥物抗病毒治療的影響。

大量飲酒明顯降低了HCV 對(duì)干擾素的應(yīng)答率，且短期（＜6 個(gè)月）戒酒不能消除其負(fù)面效應(yīng)。其機(jī)制有多種，可能包括酒精改變機(jī)體對(duì)干擾素的敏感性，同時(shí)還和患者是否堅(jiān)持治療有關(guān)。一方面，酒精與HCV 核心蛋白及細(xì)胞氧化應(yīng)激效應(yīng)協(xié)同作用，通過(guò)作用于JAK-STAT 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制肝細(xì)胞對(duì)干擾素的反應(yīng)[26]。另一方面，若患者堅(jiān)持治療，非飲酒者、既往飲酒者和短期節(jié)制飲酒者的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率相似[27]。頻繁間斷治療者的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率有所降低。全療程堅(jiān)持治療的嗜酒者（不含早期戒酒者）持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率并無(wú)明顯改變，提示酒精的主要作用是降低了患者的順應(yīng)性，而對(duì)降低干擾素的敏感性并不顯著[28]。

總之，慢性HBV/HCV 感染和長(zhǎng)期飲酒均是慢性肝病的主要原因，且兩者常同時(shí)存在，它們加速肝損傷進(jìn)程，導(dǎo)致肝硬化和HCC 的發(fā)生，并且增加了肝病患者致死率。酒精還可抑制免疫反應(yīng)，降低對(duì)抗病毒治療應(yīng)答。因此，限制飲酒可能會(huì)減輕酒精對(duì)肝損傷的作用，提高干擾素治療應(yīng)答率，從而減少肝硬化和肝癌的發(fā)生。

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