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    幼兒急性早幼粒細(xì)胞白血病1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

    2012-04-09 02:06:21徐雙年陳潔平李慶容
    海南醫(yī)學(xué) 2012年12期
    關(guān)鍵詞:阿糖胞苷蒽環(huán)類單藥

    徐雙年,陳潔平,李慶容

    (第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院血液病中心,重慶 400038)

    急性早幼粒細(xì)胞白血病(Acute promyelocytic leukemia,APL)在全反式維甲酸和三氧化二砷引入后,從惡性程度最高的白血病轉(zhuǎn)變成為最有可能被治愈的亞型。但幼兒APL發(fā)病少見,并且文獻(xiàn)報(bào)道可能伴有更高幾率的高白細(xì)胞血癥、微顆粒的M3變異型和PML-RARα的bcr2和bcr3異構(gòu)型,采用成人的方案治療效果未知[1-2]。本文對我院收治的1例幼兒APL患者的診斷和治療,結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)討論,報(bào)道如下:

    1 病例簡介

    患兒,男,4歲7個(gè)月,因“進(jìn)行性面色蒼白伴眼瞼水腫半月”于2001年10月25日入院?;純喊朐虑凹议L無意中發(fā)現(xiàn)面色較前蒼白,且晨起雙眼瞼浮腫,午后漸消退,在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查尿常規(guī)兩次均正常,家長未予重視,此后患兒面色呈進(jìn)行性蒼白,兩眼瞼浮腫逐漸明顯,且午后不消退,精食欲逐漸轉(zhuǎn)差,但無發(fā)熱、咳嗽,全身皮膚未見瘀點(diǎn)瘀斑,無鼻出血及牙齦出血。血常規(guī)提示:白細(xì)胞6.3×109/L,紅細(xì)胞2.32×1012/L,血紅蛋白65 g/L,血小板42×109/L。骨髓穿刺圖片細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果提示:粒系增生,占66.5%,其中早幼粒細(xì)胞占39%,POX(+++),診斷為APL。入院體格檢查:體溫37℃,呼吸 22次/min,脈搏 90次/min,體重19 kg,血壓97/127 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。生長發(fā)育良好,頸部可捫及淺表淋巴結(jié)3顆,雙側(cè)腹股溝可捫及淺表淋巴結(jié)8顆,均為黃豆大小,活動(dòng)度好,與周圍組織無粘連,無紅腫、壓痛及竇道,心肺腹陰性。神經(jīng)系統(tǒng)體征陰性。2001年10月27日首次誘導(dǎo)緩解治療采用ATRA單藥(10 mg,口服,3次/d,共30 d),2001年11月29日復(fù)查骨髓提示:早幼粒細(xì)胞占1%,中性粒細(xì)胞減少,淋巴細(xì)胞比例增高,紅巨系增生,血常規(guī)提示:白細(xì)胞5.1×109/L,紅細(xì)胞3.15×1012/L,血紅蛋白99 g/L,血小板241×109/L,達(dá)到完全緩解標(biāo)準(zhǔn)。2001年12月26日開始第一次鞏固治療,方案采用三尖杉酯堿(5 mg·m-2·d-1×9 d)+阿糖胞苷(17.5 mg·m-2·d-1×7 d),方案中采用氨甲喋呤12 mg、阿糖胞苷25 mg、地塞米松4 mg三聯(lián)鞘內(nèi)注射預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病1次,患兒出院時(shí)狀態(tài)良好,各項(xiàng)指標(biāo)正常。出院后家長自行決定服用中藥湯劑治療,未進(jìn)行任何化療,于2002年12月21日再次出現(xiàn)面色蒼白,且晨起雙眼瞼浮腫進(jìn)行性加重,并出現(xiàn)發(fā)燒39℃以上。血常規(guī)提示:白細(xì)胞26.1×109/L,紅細(xì)胞2.78×1012/L,血紅蛋白 84 g/L,血小板59×109/L,復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)涂片提示:病態(tài)早幼粒細(xì)胞占80%,紅系、巨核系明顯受抑制。診斷APL復(fù)發(fā)明確,馬上給予柔紅霉素20 mg/d×3 d,阿糖胞苷100 mg/d×7 d聯(lián)合化療,同時(shí)予以保護(hù)心臟、水化、堿化尿液處理,復(fù)查骨髓未獲得緩解。于2003年1月28日起開始給予亞砷酸5 mg/d治療,共32 d,仍未獲得完全緩解,后出現(xiàn)顱內(nèi)出血,家屬放棄搶救。

    2 討 論

    幼兒APL采用規(guī)范化的治療可以獲得良好的治療效果,同時(shí)要增強(qiáng)其對治療的依從性,鼓勵(lì)其接受正規(guī)方案的治療,避免轉(zhuǎn)變成為復(fù)發(fā)難治型。

    APL是急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia,AML)的一種獨(dú)特的亞型,屬于臨床急癥,在維甲酸和三氧化二砷引入后,該病已經(jīng)從最致命型轉(zhuǎn)變成為最有可能被治愈的類型。但幼兒急性早幼粒細(xì)胞白血病(Infant acute promyelocytic leukemia)發(fā)病罕見,并且可能伴有更高幾率的高白細(xì)胞血癥、微顆粒的M3變異型和PML-RARα的bcr2、bcr3異構(gòu)型,護(hù)理的技術(shù)難度大,治療相對比較棘手。

    起初,兒童急性早幼粒細(xì)胞白血病的發(fā)病率被認(rèn)為低于成人APL的發(fā)病率,約占所有AML的3%~9%,占所有AL的0%~2%。然而最近的研究提示,在拉丁美洲、歐洲和非洲等一些特定的地區(qū),兒童的APL可以占到所有兒童AML的17%~58%[1-2]。

    近年來國內(nèi)外多個(gè)研究報(bào)道了對兒童APL不同治療策略的研究結(jié)果,包括維甲酸、亞砷酸、減低劑量的蒽環(huán)類藥物等,也有研究對復(fù)發(fā)難治性的兒童APL進(jìn)行了造血干細(xì)胞移植的嘗試。

    de Botton等[3]在APL93臨床研究中采用隨機(jī)對照試驗(yàn)的方法比較了ATRA與化療同時(shí)應(yīng)用和ATRA與化療序貫應(yīng)用對31例兒童APL患者(其中6例年齡小于3歲)的誘導(dǎo)緩解效果。方案中ATRA的用量均為45 mg·m-2·d-1、直至緩解,最長不超過90 d,DNR的用量為60 mg·m-2·d-1×3 d,阿糖胞苷的用量200 mg·m-2·d-1×7 d;兩組治療方案的唯一區(qū)別在于同時(shí)給藥和序貫給藥[4]。結(jié)果顯示這兩組完全緩解率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(CR率為97%)。在后期針對維持治療的研究中發(fā)現(xiàn),不進(jìn)行維持治療、間斷ATRA維持治療或單純化療的維持治療均有很高的復(fù)發(fā)率,而ATRA聯(lián)合化療的維持治療患者無一例復(fù)發(fā)。5年總生存率達(dá)到90%,5年無事件生存率達(dá)到71%。在APL93研究中,兒童APL與成人APL的治療效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,甚至根據(jù)白細(xì)胞數(shù)調(diào)整后的兒童APL患者長期生存率優(yōu)于成人APL。

    Gregory等[5]于2009年報(bào)告針對53例兒童APL采用ATRA單藥或者柔紅霉素+阿糖胞苷的方案進(jìn)行誘導(dǎo)緩解,單藥ATRA的完全緩解率為81%,化療組的完全緩解率為65%,但分析顯示二者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.22)。進(jìn)行了鞏固治療后符合條件的36例兒童APL患者被隨機(jī)分配到ATRA維持治療組或者觀察組。兩組的5年無時(shí)間生存率分別為(61±11)%和(15±9)%,存在明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0002)。

    國內(nèi)研究者回顧性分析了65例兒童APL病例的治療情況,其中40例接受的是ATRA單藥治療,8例接受的是ATO單藥,另外15例接受的是ATRA+ATO的聯(lián)合治療,另外有2例接受的是阿糖胞苷的治療。ATRA單藥組的CR率為95%,ATO單藥組和聯(lián)合用藥組的總CR率為91.3%,接受阿糖胞苷治療的2例均死亡。所有病例中共有5例復(fù)發(fā),這5例患者再次使用ATRA單藥或者聯(lián)合ATO后獲得完全緩解。但該報(bào)道缺少長期隨訪數(shù)據(jù)[6]。

    也有國內(nèi)的研究者回顧性比較了醫(yī)院內(nèi)部方案(In-house protocol)與改良的PETHEMA LPA99方案對兒童APL的治療效果[7]。內(nèi)部方案包括:ATRA聯(lián)合DNR的誘導(dǎo)緩解、阿糖胞苷和米托蒽醌的鞏固治療,不進(jìn)行維持治療。改良的PETHEMALPA99方案包括:ATRA聯(lián)合米托蒽醌的誘導(dǎo)緩解、ATRA聯(lián)合單藥蒽環(huán)類藥物的鞏固治療和為期2年的6-MP和甲氨蝶呤的維持治療。治療結(jié)果顯示,內(nèi)部方案和改良的PETHEMA LPA99方案的3.5年無事件生存率分別為37.5%和79.6%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    除了ATRA和ATO由于其特殊的誘導(dǎo)分化和誘導(dǎo)凋亡作用受到廣泛關(guān)注以外,由于兒童對累積大劑量的蒽環(huán)類藥物的心臟毒性比較敏感,有研究探索了減低劑量的蒽環(huán)類藥物在兒童APL治療中的作用[8]。AML-BFM研究組的報(bào)告顯示,將蒽環(huán)類藥物的累積劑量按DNR控制在300 mg·m-2·d-1以內(nèi),阿糖胞苷大劑量控制在27.9 g/m2內(nèi),同時(shí)聯(lián)合ATRA的治療,總共納入81例患者,5年總生存率和5年無事件生存率分別為(89±4)%和(73±6)%,與使用較大的累積劑量的蒽環(huán)類藥物獲得了類似的結(jié)果。

    盡管針對初治兒童APL的治療取得了明顯的效果,但對于復(fù)發(fā)的病例目前的最有方案尚不明確。Dvorak等[9]回顧性分析了32例接受造血干細(xì)胞移植的兒童APL病例,其中11例自體移植,21例異基因移植。自體移植相關(guān)死亡率為0%,復(fù)發(fā)率為27%,5年無病生存率和5年總生存率分別為73%和82%。異基因移植相關(guān)死亡率為19%,復(fù)發(fā)率為10%,5年無病生存率和5年總生存率分別為71%和76%。

    盡管兒童(尤其是幼兒)APL發(fā)病罕見,醫(yī)療和護(hù)理難度大,但綜上的文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn),無論是初治、還是復(fù)發(fā)的病例,只要治療方案選擇得當(dāng),患兒能夠按方案接受正規(guī)治療,均能得到良好的救治并獲得長期生存。

    [1]Hernandez P,Milanes MT,Svarch E,et al.High relative proportion of acute promyelocytic leukemia in children:experience of a multicenter study in Cuba[J].Leuk Res,2000,24:739-740.

    [2]Mendes WL,Coser VM,Ramos G,et al.The apparent excess of acute promyelocytic leukemia in infant acute leukemias in Brazil[J].Haematologica,2004,89:16.

    [3]de Botton S,Coiteux V,Chevret S,et al.Outcome of childhood acute promyelocytic leukemia with all-trans-retinoic acid and chemotherapy[J].J Clin Oncol,2004,22:1404-1412.

    [4]de Botton S,Chevret S,Coiteux V,et al.Early onset of chemotherapy can reduce the incidence of ATRA syndrome in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia(APL)with low white blood cell counts:results from APL 93 trial[J].Leukemia,2003,17:339-342.

    [5]Gregory J,Kim H,Alonzo T,et al.Treatment of children with acute promyelocytic leukemia:results of the first North American Intergroup trial INT0129[J].Pediatr Blood Cancer,2009,53:1005-1010.

    [6]Zhang L,Zhao H,Zhu X,et al.Retrospective analysis of 65 Chinese children with acute promyelocytic leukemia:a single center experience[J].Pediatr Blood Cancer,2008,51:210-215.

    [7]Luo XQ,Ke ZY,Huang LB,et al.Improved outcome for Chinese children with acute promyelocytic leukemia:a comparison of two protocols[J].Pediatr Blood Cancer,2009,53:325-328.

    [8]Creutzig U,Zimmermann M,Dworzak M,et al.Favourable outcome of patients with childhood acute promyelocytic leukaemia after treatment with reduced cumulative anthracycline doses[J].Br J Haematol,2010,149:399-409.

    [9]Dvorak CC,Agarwal R,Dahl GV,et al.Hematopoietic stem cell transplant for pediatric acute promyelocytic leukemia[J].Biol Blood Marrow Transplant,2008,14:824-830.

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