抗血小板藥物治療動脈粥樣硬化疾病的研究進展

李馨欣，董武松，楊俊

(三峽大學心血管病研究所三峽大學第一臨床醫(yī)學院心內(nèi)科，湖北宜昌443000)

·綜述·

抗血小板藥物治療動脈粥樣硬化疾病的研究進展

李馨欣，董武松，楊俊*

(三峽大學心血管病研究所三峽大學第一臨床醫(yī)學院心內(nèi)科，湖北宜昌443000)

目前阿司匹林聯(lián)合第一代P2Y12拮抗劑(氯吡格雷或普拉格雷）雙重抗血小板治療動脈粥樣硬化疾病已經(jīng)取得良好成效，但由于這些療法只作用于單一的血小板活化通路，而忽略了其他途徑如經(jīng)凝血酶刺激而活化的血小板蛋白酶激活受體-1(PAR-1）途徑，使得局部缺血仍然存在；同時雙重抗血小板治療抑制了血栓素A2和二磷酸腺苷(止血途徑所必需的兩種物質(zhì))從而增大出血風險。第二代P2Y12抑制劑替卡格雷聯(lián)合阿司匹林能顯著改善缺血，降低總死亡率。而新的P2Y12拮抗劑依諾格雷，因其能與P2Y12受體可逆性結(jié)合而安全性更高。PAR-1抑制劑則是近來新發(fā)現(xiàn)的有效抗血小板治療藥物，它可以改善局部缺血且同時不增加出血并發(fā)癥。

動脈粥樣硬化；抗血小板；缺血；出血

血小板活化是正常凝血機制中的關(guān)鍵步驟，也是血管動脈粥樣硬化疾病如急性冠脈綜合征(ACS)病理性血栓形成的重要原因[1-4]。因此，抗血小板治療是心、腦血管疾病治療的一個非常重要的方面。目前可用的口服抗血小板藥物包括阿司匹林、P2Y12受體拮抗劑氯吡格雷和普拉格雷，它們均能改善動脈粥樣硬化患者的缺血[5-8]。有研究表明，相比任何單一藥物療法，阿司匹林聯(lián)合P2Y12拮抗劑治療療效更好[2-3，7-9]。然而，雙重抗血小板治療仍可能發(fā)生缺血[7-9]，且增加出血風險[2-4，10]。由于目前口服抗血小板制劑較大的缺血性風險和較高的出血傾向，尋找新的可減少缺血性事件發(fā)生和出血危險性的治療藥物勢在必行。本文對目前口服抗血小板藥物(阿司匹林、氯吡格雷、普拉格雷)、P2Y12ADP受體和蛋白酶激活受體-1(PAR-1)拮抗劑各自的優(yōu)勢及危險性做一綜述。

1 阿司匹林

阿司匹林是抗血小板藥物治療的基礎(chǔ)，試驗已經(jīng)證明阿司匹林可減少經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)術(shù)ACS患者缺血事件的發(fā)生[5，11]。有Meta分析結(jié)果顯示接受阿司匹林二級預(yù)防治療的患者發(fā)生缺血的概率相比無預(yù)防治療患者減少約20%，但同時大出血概率也增大[12]。此外，阿司匹林可減少血管缺血性事件的發(fā)生，但同時也增加胃腸道出血的風險，且此效應(yīng)與劑量呈相關(guān)性。

2 P2Y12ADP受體拮抗劑

2.1 第一代P2Y12拮抗劑-氯吡格雷和普拉格雷

2.1.1 氯吡格雷在CAPRIE試驗中，對氯吡格雷與阿司匹林在動脈粥樣硬化疾病二級預(yù)防中的作用予以評估，發(fā)現(xiàn)前者療效更加溫和，且各組間出血率具有可比性，后者可導致更高出血率[6]。而當兩者聯(lián)合應(yīng)用時療效更好。

CURE試驗隨機選取非ST段抬高(NSTE)ACS患者，聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷與阿司匹林可顯著降低心血管疾病(CV)、非致死性心肌梗死或卒中引起的死亡復合終點事件的發(fā)生，但也增加了大出血發(fā)生率。PCI-CURE研究也證明，在減少PCI后30 d內(nèi)CV死亡、心肌梗死(MI)或緊急靶血管血運重建的終點事件發(fā)生率方面，兩者聯(lián)合應(yīng)用更有效；在大出血發(fā)生率方面，聯(lián)合治療組與單藥治療組差異并無顯著統(tǒng)計學意義[13]。

CURRENT-OASIS-7結(jié)果顯示，氯吡格雷高劑量(負荷劑量600 mg后，150 mg/d連續(xù)7 d，隨后75 mg/d維持)和標準劑量(負荷劑量300 mg后，75 mg/d維持)相比，顯著降低患者PCI后30 d內(nèi)CV死亡、MI、卒中及支架血栓形成的發(fā)生率，但出血風險明顯增加[14-15]。在一級終點事件(CV死亡、MI、卒中）發(fā)生率方面，高劑量阿司匹林(300～325 mg/d)組低于高劑量氯吡格雷組，而低劑量阿司匹林組(75～100 mg/d)與高劑量和標準劑量氯吡格雷組間差異并無統(tǒng)計學意義[14]。

COMMIT研究表明，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林相比單藥治療能顯著減少ST段抬高心肌梗死(STEMI)患者死亡、再缺血、卒中等復合終點事件的發(fā)生，而出血率差異并無統(tǒng)計學意義[16]。CLARITY試驗也證實在STEMI患者行血管造影術(shù)前，聯(lián)合治療較單藥治療能減少復合終點事件的發(fā)生，但大出血和顱內(nèi)出血發(fā)生風險兩組類似[17]。

2.1.2 普拉格雷普拉格雷是一種口服噻吩吡啶類的P2Y12不可逆抑制劑，相比氯吡格雷，起效快，療效強。TRITON-TIMI38研究納入13 608例施行PCI的ACS患者，結(jié)果顯示普拉格雷聯(lián)合阿司匹林相比氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療組，可顯著降低CV、非致死性心肌梗死，或非致命性卒中等引起的死亡終點事件的風險[7]。氯吡格雷、普拉格雷在治療糖尿病、STEMI、行PCI術(shù)患者時，其臨床效應(yīng)存在兩面性(缺血和出血的雙重效應(yīng))。然而，對于年齡≥75歲、體重＜60 kg的患者，兩者療效并無明顯差別。在TRITON-TIMI 38研究中，與氯吡格雷和阿斯匹林聯(lián)合治療相比，采用普拉格雷和阿司匹林聯(lián)合治療顯著增加TIMI大出血、危及生命大出血、致死性出血及急診冠脈旁路術(shù)相關(guān)的TIMI大出血的發(fā)生率[7]。

2.2 第二代P2Y12拮抗劑—替卡格雷替卡格雷是非噻吩吡啶類，可直接激活，迅速發(fā)揮作用的一種選擇性P2Y12ADP受體抑制劑。它能可逆地與P2Y12ADP受體結(jié)合，停藥12 h后，血小板聚集作用可部分恢復。這一特性使得停藥后血小板抑制能快速逆轉(zhuǎn)，從而減少出血并發(fā)癥。在治療動脈粥樣硬化患者試驗中，替卡格雷相對于氯吡格雷，其血小板P2Y12受體抑制具有更大的作用和一致性。在PLATO研究中，替卡格雷聯(lián)合阿司匹林相比氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療ACS患者，顯著降低CV、心肌梗死、卒中復合死亡終點風險以及血管疾病的死亡率，但與此同時，替卡格雷更易引起呼吸困難[9]。

2.3 第三代P2Y12拮抗劑—依諾格雷依諾格雷是一種有效的第三代P2Y12拮抗劑口服和靜脈注射藥物，其優(yōu)勢在于：直接作用于血小板，無需像氯吡格雷那樣轉(zhuǎn)換為活性代謝物，使得患者反應(yīng)的變異性減少。依諾格雷可逆性或競爭性結(jié)合P2Y12受體使得出血部位ADP移位，形成低流量、低剪切速率和更高的ADP濃聚物。因而與不可逆的抗血小板藥物(普拉格雷、氯吡格雷)相比，安全性更高。在ERASE-MI研究中，將STEMI患者在行PCI前隨機分為靜脈注射依諾格雷(n=34)組和安慰劑(n=36)組，前者未發(fā)生主要出血事件且所有劑量都耐受良好[18]。INNOVATE-PCI研究共納入施行非急診PCI患者652例，隨機服用氯吡格雷或靜脈注射依諾格雷后再口服依諾格雷。結(jié)果顯示依諾格雷更快速、更有效的抑制ADP誘導的血小板活化[19]，但兩組間心臟損傷標志物升高概率并無差異[19]。在圍手術(shù)期，依諾格雷治療使得血管通路位置出血風險增高，同時也易導致不良事件的發(fā)生如呼吸困難，肝酶升高等[19]。

3 PAR-1拮抗劑

凝血酶介導的血小板活化在血栓形成過程中至關(guān)重要，但有動物實驗研究發(fā)現(xiàn)它并不是止血所必需的。在鼠動脈管腔血栓形成后，受傷部位從最初血小板粘附到纖維素沉積的整個過程中并沒有顯示自發(fā)性出血的證據(jù)[20]。有臨床前期試驗采用PAR-1拮抗劑治療動脈損傷的豚鼠和獼猴，顯著延長了血栓形成時間但不影響出血時間、凝血參數(shù)[21-22]。在人類，介導血小板活化的凝血酶受體主要是PAR-1，而PAR-4在該過程中發(fā)揮第二作用，且當存在大量凝血酶濃聚物時可能具有更高活性[23]。

3.1 Vorapaxar Vorapaxar是一種有效的口服選擇性PAR-1拮抗劑，在臨床前期試驗中，Vorapaxar沒有明顯影響凝血或出血參數(shù)[24-25]。二期TRA-PCI試驗中，Vorapaxar聯(lián)合氯吡格雷和阿司匹林治療并不增加接受擇期PCI術(shù)患者的出血風險[26]，且在降低死亡或主要心血管不良事件(特別是MI)發(fā)生率方面無顯著效果[27]。此研究也顯示，Vorapaxar不增加施行冠狀動脈搭橋手術(shù)患者的出血風險，并呈劑量依賴性地抑制凝血酶受體激動肽誘導的血小板聚集，但不影響ADP、花生四烯酸、膠原誘導的血小板聚集。另一項大型隨機試驗也證實，Vorapaxar可減少動脈粥樣硬化疾病患者心臟血管疾病死亡或局部缺血事件的發(fā)生，但會增加中度至重度出血如顱內(nèi)出血的風險。

3.2 Atopaxar Atopaxar是一種口服的選擇性PAR-1受體拮抗劑，臨床前期試驗已證實其可抑制血小板聚集且不增加出血[28-29]。Atopaxar對凝血酶受體激動肽誘導的血小板活化有強大抑制作用，同時對ADP膠原誘導的血小板聚集也發(fā)揮輕微抑制效應(yīng)[30]。J-LANCELOT試驗納入ACS患者(n=241)或高危組的冠心病患者(n=263)，隨機分為Atopaxar和安慰劑組，結(jié)果顯示兩組間出血、主要不良心臟事件發(fā)生率無明顯差異，但Atopaxar組有降低趨勢[31]。

4 其他藥物

最近一些新型抗血小板制劑也正在臨床前期和臨床研究中進行評估，包括Revacept(PR-15；GP-VI介導的血小板粘附和激活抑制劑)，DZ-697b(膠原蛋白介導的血小板激活抑制劑)，Terutroban(血栓素受體選擇性抑制劑)，Picotamide(血栓素受體和TXA2合酶抑制劑)等。目前這些藥物的早期研究已得到預(yù)期療效，但其安全性和有效性仍需進一步臨床試驗予以評估。

5 結(jié)語

在預(yù)防和治療動脈粥樣硬化疾病中，比較單用阿司匹林與阿司匹林聯(lián)合P2Y12拮抗劑(氯吡格雷或普拉格雷)抗血小板治療的療效不難發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療作用更強但出血發(fā)生率亦增加，且缺血情況可能仍然存在。替卡格雷相比氯吡格雷已被證明能降低死亡率，但也增加出血風險。新型的P2Y12受體拮抗劑和PAR-1受體抑制劑可減少缺血事件的發(fā)生，但同時也有增加出血風險的可能。總之，在臨床診療過程中，預(yù)防缺血與出血一樣重要，因此在對患者確定治療方案時需權(quán)衡利弊，慎重選擇。

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R543.1

A

1003—6350（2012）18—116—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2012.18.056

2012-04-16)

國家自然科學基金資助項目(編號：81170133)、湖北省自然科學基金計劃項目(編號：2011CDB179)

李馨欣(1986—)，女，湖北省宜昌市人，碩士在讀。

*通訊作者：楊俊。E-mail：yangjun@medmail.com.cn