轉(zhuǎn)錄因子SOX2在常見腫瘤研究中的新進展

張廣杰 綜述，張曉剛審校

（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科 400016）

性別決定區(qū)Y框蛋白2（SOX2）是SOX基因家族的一個成員，存在于染色體的3q26.33，它不僅在胚胎早期的內(nèi)細胞團、外胚層和生殖細胞有表達，也表達于多能細胞的胚外外胚層。在體外，SOX2在未分化的胚胎干細胞（ESCs）、胚胎性癌細胞中表達，而隨著這些細胞的分化其表達下調(diào)。SOX2的缺乏會導致胚胎由于外胚層發(fā)育不良而死于著床期。剔除SOX2將會導致ESCs的滋養(yǎng)外胚層分化。發(fā)育潛能受限的細胞中SOX2不表達。另外，SOX2的表達表現(xiàn)出嚴格的時空限制性，如SOX2在小鼠神經(jīng)干細胞中的過表達可阻礙其分化，但缺失又會導致其過早分化為神經(jīng)元。

1 SOX2與腫瘤發(fā)生發(fā)展

腫瘤的發(fā)生是多種因素復雜作用的結(jié)果，越來越多的研究表明干細胞和多種腫瘤具有共同的調(diào)節(jié)機制，多個干細胞維持因子和信號轉(zhuǎn)導通路在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用，且這些干細胞標記物的表達與腫瘤的分化程度、預后相關(guān)。SOX2是維持胚胎干細胞自我更新能力和分化潛能的重要因子。研究發(fā)現(xiàn)SOX2在多種惡性腫瘤中的異常表達可能促進腫瘤的發(fā)生和進展。

1.1 SOX2與胃癌 有研究顯示，胃蛋白酶原Ⅰ（human pepsinogensⅠ，PGⅠ）蛋白（由胃蛋白酶原基因A編碼）在早期和進展期胃癌中表達均下調(diào)，而PGⅡ蛋白（由基因C編碼）在這兩個時期中的表達均無明顯變化，這就使胃癌患者的PGⅠ／PGⅡ比值明顯降低。因此，PGⅠ／PGⅡ可作為胃癌早期診斷的良好指標。Tani等［1］研究發(fā)現(xiàn)，SOX2基因在胃癌組織中的表達下調(diào)對基因C沒有明顯影響，但能下調(diào)基因A的表達，從而降低PGⅠ／PGⅡ的比值，即胃癌組織中PGⅠ／PGⅡ比值的減小與SOX2基因表達的下調(diào)有關(guān)。

SOX2在正常胃黏膜中就有表達，目前發(fā)現(xiàn)至少有兩條途徑可導致SOX2基因表達下調(diào)。（1）SOX2基因的甲基化使其在胃癌組織中的表達減少，增強胃癌細胞的增殖能力，并使它們脫離正常的凋亡途徑［2］。同SOX2基因未被甲基化的患者相比，SOX2基因甲基化的胃癌患者存活時間明顯縮短。（2）mir-126作為一種新的致癌微RNA（miRNA），其過度表達可以通過作用于SOX2mRNA的3′端非編碼區(qū)的結(jié)合位點抑制SOX2的表達，使其下游的目的基因（如PLAC1）表達發(fā)生改變，從而導致胃癌的發(fā)生。

Li等［3］用SOX2多克隆抗體檢測SOX2在正常胃黏膜、腸上皮化生的胃黏膜以及胃癌患者胃黏膜中的表達，發(fā)現(xiàn)SOX2在正常胃黏膜中有明顯表達，在腸上皮化生的胃黏膜中有少量表達，而在胃癌患者的胃黏膜中幾乎不表達。表明SOX2在人類胃上皮細胞分化和胃癌形成中發(fā)揮作用。

1.2 SOX2與肝癌 黃品助和元云飛［4］檢測SOX2mRNA在不同肝細胞系及肝組織中的表達，結(jié)果顯示：SOX2mRNA僅在具有轉(zhuǎn)移潛能的肝癌細胞系中表達，在其他肝癌細胞系及正常肝細胞系中均不表達；SOX2mRNA在肝癌組織表達率明顯高于癌旁肝組織；正常無肝硬化的肝組織均未檢測到SOX2 mRNA的表達。結(jié)合肝癌臨床病理因素及預后進行分析，肝癌組織SOX2mRNA的表達與腫瘤大小、血管侵犯、TNM分期和組織學分化程度相關(guān)。在TNMⅠ期的肝癌患者中，SOX2 mRNA陽性組術(shù)后總生存率和無瘤生存率均低于陰性組，而在TNMⅡ～Ⅲ期的患者中無此相關(guān)性。由此推斷，SOX2可能與肝癌的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)；SOX2的表達可作為TNMⅠ期肝癌患者術(shù)后的預后預測指標。

國內(nèi)學者把復發(fā)性肝細胞癌來源的細胞進行培養(yǎng)得到Hep-12細胞，發(fā)現(xiàn)其可表達 SOX2［5－6］。100個這種細胞就足以引發(fā)腫瘤生長，且所有的單克隆Hep-12在免疫缺陷的小鼠中都是致癌的。除此之外，Hep-12細胞與肝癌對化療藥物的敏感性和抵抗性有關(guān)，它們多數(shù)對紫杉醇是敏感的，但對阿霉素、順鉑、羥喜樹堿卻是抵抗的［7］?？梢奡OX2的表達與否與肝癌復發(fā)及其對化療藥物的敏感性之間存在一定的聯(lián)系。

1.3 SOX2與肺癌 在正常的氣管、支氣管和細支氣管上皮細胞核中可以檢測到SOX2的表達，而在正常的肺泡上皮細胞和腺瘤的不典型增生細胞中則沒有SOX2的表達。在肺的發(fā)育和支氣管的形成過程中，SOX2發(fā)揮著極其精確的調(diào)節(jié)作用，其過量表達可導致氣道的阻塞。Lu等［7］建立了SOX2表達上調(diào)的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)SOX2的過度表達可導致肺組織的廣泛增生。經(jīng)過12～34周，大約有一半過表達SOX2的小鼠有肺癌生長，這些腫瘤組織表達鱗癌的標志物-Trp63（p63），該作者還發(fā)現(xiàn)，SOX2在人類肺鱗癌和一小部分腺癌中有過度表達。

SOX2可促使呼吸道前體細胞向基底細胞和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞轉(zhuǎn)化。Sholl等［8］用免疫組化法檢測SOX2在肺腫瘤（包括34例腺癌、鱗癌、肺良性腫瘤、大細胞肺癌、小細胞肺癌）中的表達，并與傳統(tǒng)指標進行對比。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，91%的鱗癌和21%的腺癌中有SOX2的高度彌漫性表達。94%的鱗癌和12%的腺癌中有SOX2和p63的共同表達，但彌漫性表達SOX2的腺癌者p63卻都是陰性的。在非小細胞肺癌中，SOX2＋／p63-與組織學上的高分化密切相關(guān)。23%的低分化和72%的高分化神經(jīng)內(nèi)分泌瘤中有SOX2的強表達。表明在大部分鱗癌中，SOX2的高表達與p63陽性有極高的一致性，且可以影響非小細胞肺癌和肺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的分化。

基因復制是很多原癌基因活化的機制，3q26.3是肺鱗癌的基因復制位點，而SOX2正包含于此。SOX2在由正常支氣管上皮發(fā)展至不典型增生以致原位癌、浸潤性鱗癌的過程中均發(fā)揮著重要的作用。另外，20%的肺鱗癌細胞中有SOX2 DNA的擴增現(xiàn)象，而肺腺癌中卻沒有一例。因此或許可以認為，SOX2就是肺鱗癌的致癌基因，同時也是導致肺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的驅(qū)動基因。這也可為肺鱗癌和腺癌的鑒別提供新的診斷指標。

1.4 SOX2與乳腺癌 健康成人的乳腺組織中檢測不到SOX2的表達，但在一部分乳腺癌患者的癌組織中可以檢測到。提示在乳腺組織中，SOX2的活化表達可作為其向惡性轉(zhuǎn)化的一個標志。3q的復制增多在乳腺癌中很常見，且被認為是淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者預后不良的獨立危險因素，而SOX2正存在于此。Lengerke等［9］通過對95個絕經(jīng)后原發(fā)性乳腺癌患者的病理標本的檢測，結(jié)果顯示：28%的浸潤性乳腺癌及44%的導管原位癌中有SOX2的表達。他們進一步將SOX2的表達進行量化分級，結(jié)果表明，在淋巴結(jié)陽性的標本中，SOX2的表達量高于陰性者，SOX2的高表達與腫瘤的大小及淋巴結(jié)的陽性率呈正比。但在乳腺癌的不同亞型中，SOX2的表達量沒有明顯區(qū)別。由此推斷，SOX2的表達上調(diào)在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移中起促進作用。

1.5 SOX2與黑色素瘤 健康人皮膚中的干細胞巢及其周圍很少有SOX2陽性的細胞，SOX2陽性的細胞局限在表皮基底層細胞和毛囊的凸出部分。但在黑色素瘤患者的皮膚細胞核中卻可以發(fā)現(xiàn)SOX2的普遍表達［10］，并且其表達量與腫瘤的體積成正比。體外實驗中，通過基因敲除技術(shù)使SOX2失活并不能影響培養(yǎng)的黑色素瘤細胞的增殖，但在體內(nèi)，敲除SOX2基因的細胞系的平均腫瘤體積與對照組相比明顯減少。表明SOX2與黑色素細胞的形成和向腫瘤發(fā)展有一定的聯(lián)系。但其是否可促進黑色素瘤細胞的增殖還有待于進一步的驗證。

1.6 SOX2與惡性膠質(zhì)瘤 惡性膠質(zhì)瘤是最具致命性的腦腫瘤。其腫瘤細胞表達多種正常神經(jīng)干細胞的典型基因，SOX2就是其中之一。SOX2在惡性膠質(zhì)瘤中過度表達而在正常的腦組織中幾乎不表達。Gangemi等［11］通過使SOX2基因沉默的方法證實，SOX2是獲得癌細胞性質(zhì)的神經(jīng)干細胞維持自我更新能力的關(guān)鍵，抑制SOX2表達可使免疫缺陷小鼠的惡性膠質(zhì)瘤腫瘤形成細胞停止增殖并失去致瘤性。Ikushima等［12］研究指出，抑制β－轉(zhuǎn)化生長因子的信號傳導通路可使成膠質(zhì)瘤細胞徹底喪失致瘤性，而導入SOX2可削弱這種效應。因此，SOX2或其下游效應因子將成為惡性膠質(zhì)瘤治療的理想新靶點。

1.7 SOX2與睪丸生殖細胞腫瘤 通常根據(jù)細胞形態(tài)將睪丸生殖細胞腫瘤分為精原細胞瘤和非精原細胞性生殖細胞腫瘤（包括胚胎癌、卵黃囊瘤、畸胎瘤、絨毛膜癌）。但不排除有的腫瘤單純從形態(tài)學上難以區(qū)分。因此需要有新的方法對其進行鑒別，以利于判斷其生物學行為、選擇恰當?shù)闹委煼桨?、判斷預后?，F(xiàn)在普遍認為，絕大部分非精原細胞瘤性睪丸生殖細胞腫瘤都源自精原細胞瘤，而所有的生殖細胞腫瘤來源于未分化管內(nèi)生殖細胞瘤（intra-tubular germ cell neoplasia，unclassified，IGCNU）。很有可能是精原細胞瘤／IGCNU經(jīng)過細胞核重編程變成了其更原始的表型－胚胎癌，而SOX2是這一過程中的重要因子［13］。已有研究表明，SOX2是區(qū)分精原細胞瘤和胚胎癌的良好指標。Nonaka［14］通過檢測SOX2在睪丸生殖細胞腫瘤中的表達發(fā)現(xiàn)，所有的精原細胞瘤、卵黃囊瘤、絨毛膜癌中均檢測不到SOX2的表達；而幾乎所有的胚胎癌細胞核中都有SOX2的廣泛表達；SOX2在畸胎瘤細胞核中有不同的表達形式。這可為不同種類的睪丸生殖細胞腫瘤之間的鑒別提供新的診斷方法。近來，Sonne等［15］首次證明SOX2mRNA在人睪丸生殖細胞腫瘤原位癌中的表達，并且認為轉(zhuǎn)錄后的SUMO修飾很有可能是限制SOX2活化的機制。

SOX2除了與上述腫瘤的關(guān)系比較密切之外，最近也有很多研究關(guān)注其與尤文肉瘤、下咽癌、食管癌、胰腺癌、前列腺癌的關(guān)系。值得注意的是，不同實驗者所得出的數(shù)據(jù)并不完全一致，這或許提示SOX2的表達分別在DNA、mRNA和蛋白水平進行調(diào)控。深入評估SOX2在這3個水平的表達是必須的，也是很重要的。

2 展 望

iPS細胞的發(fā)現(xiàn)有效地解決了免疫排斥和倫理道德的相關(guān)問題，為醫(yī)學事業(yè)的發(fā)展提供了新思路、新視角。SOX2是iPS細胞生成必不可少的轉(zhuǎn)錄因子，但其致瘤性成為最近關(guān)注的熱點。盡管由于轉(zhuǎn)錄激活受到組織特異性轉(zhuǎn)錄因子的影響，使SOX2在不同器官系統(tǒng)中的功能有所差異，但與SOX2相關(guān)的腫瘤侵襲性在不同的腫瘤中卻是一個共有的主題。然而，雖然發(fā)現(xiàn)SOX2的表達變化與很多腫瘤有著密切的聯(lián)系，但對其發(fā)生機制確很少有確定的結(jié)果，這是未來研究的方向。

大約150年前，人們就曾提出過“腫瘤起源于一種極少量的具有干細胞樣特性的特殊細胞”的觀點；40多年前，也曾有“組織特異性干細胞是腫瘤的細胞來源”的假設?，F(xiàn)代科學技術(shù)的發(fā)展促進了腫瘤干細胞理論的提出。腫瘤干細胞理論認為腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、復發(fā)、轉(zhuǎn)移以及對傳統(tǒng)化療方案不敏感、治療失敗等都與同其他干細胞一樣具有無限自我更新能力的低分化、多潛能的腫瘤干細胞有著密切的關(guān)系16。而SOX2作為維持干細胞特性必不可少的轉(zhuǎn)錄因子，與腫瘤干細胞之間存在必然的聯(lián)系。因此，研究新的針對不同組織中的特異性SOX2／腫瘤干細胞的靶向藥物，使其可準確有效的清除目標腫瘤干細胞而又不影響到正常干細胞的存在和生長，如靶向藥物使DNA甲基化和組蛋白修飾從而影響基因的表達［17－19］，破壞腫瘤干細胞的致癌性。這一設想已經(jīng)在做臨床前的甚至臨床試驗。另外，用不同的方法誘導分化腫瘤干細胞，使其失去干細胞的特性，也是一種有潛力的治療策略。

由于許多癌癥患者的早期癥狀不明顯，往往到中晚期才得到確診，這樣就使患者錯過了最佳治療時期，導致預后不良。識別腫瘤早期發(fā)病機制中的關(guān)鍵驅(qū)動因素將有助于尋找可以預測腫瘤發(fā)生的分子生物學標志物，為新型分子靶向預防和治療策略提供依據(jù)?，F(xiàn)在人們對腫瘤的研究越來越集中在其早期發(fā)生發(fā)展的機制上，隨著對SOX2等多種基因與不同腫瘤的關(guān)系研究的不斷深入，越來越多的研究成果將會為癌癥的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療提供強有力的理論基礎。

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