偏頭痛誘發(fā)因素研究進(jìn)展

舒慧敏 綜述，周冀英 審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 400016）

偏頭痛（migraine）是一種常見的伴有惡心、嘔吐、畏光、畏聲等癥狀的反復(fù)發(fā)作性頭痛，是神經(jīng)內(nèi)科門診最常見的原發(fā)性頭痛。全世界每年有6億偏頭痛患者，18～65歲成人中每年因偏頭痛的花費(fèi)為1110億歐元［1］。頭痛的反復(fù)發(fā)作給他們帶來了較大的影響，導(dǎo)致其生活質(zhì)量受損，需要足夠有效的治療。如果能找出頭痛的誘發(fā)或參與因素，并避免患者再次接觸，能在短期內(nèi)減少頭痛的發(fā)作。這也是在原發(fā)性頭痛的治療中被推薦的一項(xiàng)基礎(chǔ)治療策略。本文將歸納分析相關(guān)文獻(xiàn)，闡明偏頭痛的主要誘發(fā)因素及其可能機(jī)制，為進(jìn)一步研究提供方向和依據(jù)。

1 偏頭痛的主要誘發(fā)因素及其可能機(jī)制

1.1 食物與飲食習(xí)慣 很多研究報(bào)道一定的食物能促使頭痛發(fā)作，主要為偏頭痛的發(fā)作。這些食物包括奶酪、巧克力、牛奶和其他奶制品、亞硝酸鹽、咖啡、動(dòng)物脂肪等［2］。奶酪是最常被懷疑參與偏頭痛發(fā)作的食物，可引起0%～19%患者頭痛或偏頭痛發(fā)作，因其含有生物胺，理論上可導(dǎo)致頭痛［3］。巧克力也常誘發(fā)頭痛，其機(jī)制尚不明確，可能由于其中的沉淀劑包含可可堿、咖啡因、生物胺等物質(zhì)。6%～14%的患者食用咖啡后導(dǎo)致頭痛發(fā)生，日均服用240mg咖啡的人群，頭痛風(fēng)險(xiǎn)是不喝咖啡者的1.3倍。生物胺中的組胺、酪胺、苯基固化劑等常存在于某些食物中發(fā)揮調(diào)節(jié)的作用，這些物質(zhì)也在人體中參與代謝調(diào)節(jié)。而組胺、酪胺是常見的與頭痛最密切的兩種生物胺。組胺導(dǎo)致頭痛的機(jī)制可能與一種能競爭性抑制乙醇的氨氧酶不足有關(guān)。食用動(dòng)物脂肪導(dǎo)致頭痛占全部食物因素的49.8%，可能與高脂飲食造成的高脂血癥有關(guān)。另外，不規(guī)律的用餐、長時(shí)間饑餓和口渴等也可誘發(fā)頭痛。而一般認(rèn)為蔬菜水果是健康飲食的推薦，只有當(dāng)其與頭痛發(fā)生有明確關(guān)系時(shí)才應(yīng)盡量避免。

盡管如此，關(guān)于食物誘發(fā)頭痛的說法仍有爭議。一項(xiàng)患者住院總?cè)諗?shù)長達(dá)28000d的大型前瞻性研究結(jié)果顯示，13種食物或食品添加劑以及5種不同的酒類，對頭痛發(fā)作沒有影響，而其中巧克力、奶酪和紅酒的食用分別占總住院日的40%和10%。相反，該研究指出這些食物反而在一定程度上降低了偏頭痛的發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)［4］。

上述多項(xiàng)研究提示，奶酪、巧克力、咖啡等食物可能誘發(fā)偏頭痛，盡管目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為部分食物能增加頭痛風(fēng)險(xiǎn)，但這一觀點(diǎn)及其不同機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

1.2 氣候與季節(jié)變化 季節(jié)、氣候變化是誘發(fā)或加重頭痛發(fā)生、發(fā)展的重要因素。在一項(xiàng)關(guān)于天氣敏感性的調(diào)查中，頭痛是最常見癥狀，8%～86%的患者抱怨頭痛與天氣變化有關(guān)［5］。Wober等［4］認(rèn)為，一些特定的氣象條件，如日照時(shí)長超過3h，低壓、北方空氣渦度等可以減少頭偏頭痛患者的頭痛次數(shù)，而當(dāng)最大氣壓大于1000hPa，壓力梯度較小時(shí)可能增加患者的頭痛風(fēng)險(xiǎn)。Yang等［6］也支持特定的氣象參數(shù)與頭痛之間存在聯(lián)系這一現(xiàn)象。但也有研究者認(rèn)為，偏頭痛的發(fā)作與氣溫、低氣壓、溫度、濕度和風(fēng)向等氣象參數(shù)無關(guān)，尤其是當(dāng)這些條件單獨(dú)存在時(shí)［7］。

流行病學(xué)調(diào)查表明，偏頭痛在春夏多發(fā)，尤其是濕熱的氣候條件。58例偏頭痛患者連續(xù)記錄其12個(gè)月的頭痛發(fā)作情況，在總共1840次的頭痛發(fā)作中，頭痛發(fā)作頻率在陽光較多的季節(jié)明顯高于陰暗的季節(jié)，其中發(fā)作最高峰時(shí)間在5月21日［8］。中國南方和北方內(nèi)陸地區(qū)夏季促發(fā)頭痛率均居四季首位，分別為46.3%和55.3%。可能由于濕熱的氣候易使人情緒波動(dòng)、食欲減退，亦可引起自主神經(jīng)功能紊亂而并發(fā)血管舒縮功能障礙。另一方面，食欲下降可能導(dǎo)致人體血鎂含量降低，而鎂離子具有鎮(zhèn)痛、抑制腦血管痙攣、改善腦血管舒縮功能的作用。

1.3 精神心理因素 30%～90%的患者頭痛發(fā)作與壓力和情緒有關(guān)。Wober等［4］認(rèn)為，不良的情緒可以誘發(fā)頭痛，其中50%的患者的頭痛受焦慮和易怒情緒影響，44%的患者由于過度擔(dān)心導(dǎo)致頭痛發(fā)作，27%的患者表示頭痛與抑郁相關(guān)。Wober等［4］研究了327例頭痛患者，認(rèn)為私人生活中的壓力和精神緊張能一定程度增加隨后一天頭痛發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。而Schoonman等［9］對17例患者偏頭痛發(fā)作前和發(fā)作中的生物壓力反應(yīng)進(jìn)行測試，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)任何關(guān)于壓力反應(yīng)的證據(jù)。一項(xiàng)最近的對照研究指出偏頭痛患者對陰性的情感刺激反應(yīng)較快，可能包含一種偏頭痛情感誘因的回避機(jī)制［10］。

睡眠障礙是常見的臨床疾病，調(diào)查顯示在15歲以上人群中1／4患有睡眠障礙。頭痛與睡眠相關(guān)，特別是與夜間或清晨發(fā)生的頭痛關(guān)系密切［11］。二者常并存于同一患者，偏頭痛患者中伴有睡眠障礙者約為58.9%，遠(yuǎn)高于正常人群睡眠障礙的發(fā)生率。一方面，睡眠障礙可以誘發(fā)頭痛，另一方面，頭痛可以引起或加重睡眠障礙。

疲勞可影響16%～79%偏頭痛患者的頭痛發(fā)作。一項(xiàng)應(yīng)用電子日記的前瞻性研究顯示疲勞是偏頭痛發(fā)作最常見的先兆癥狀，約72%的患者曾經(jīng)歷過［12］，且偏頭痛患者更易晨起即有疲勞感。80%的慢性偏頭痛患者在疲勞嚴(yán)重程度量表（fatigue severity scale）中得分偏高，其中2／3滿足慢性疲勞綜合征的診斷。

綜上，不良情緒、壓力、睡眠障礙、疲勞等精神心理因素與頭痛的發(fā)作關(guān)系密切且相互影響、互為因果。

1.4 吸煙與飲酒 吸煙可誘發(fā)1%～61%的患者發(fā)生頭痛，包括被動(dòng)吸煙。Chen對508例有偏頭痛史的育齡婦女和3192名無偏頭痛史者對照研究指出，吸煙是偏頭痛的重要誘發(fā)因素。Russell等認(rèn)為先兆偏頭痛患者較無先兆者更易受吸煙的影響。但一項(xiàng)前瞻性的研究指出吸煙幾乎不參與偏頭痛的發(fā)作，使得這一觀點(diǎn)仍有爭議。煙草中所含有的尼古丁有增加血小板聚集的作用，使5－HT等血管活性物質(zhì)釋放增加，可能為其中的機(jī)制。

大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為乙醇尤其是紅酒是頭痛可能的主要誘發(fā)因素之一［13］。文獻(xiàn)報(bào)道乙醇能誘發(fā)頭痛的患者比例大多數(shù)小于10%或大于50%，其結(jié)果似乎取決于頭痛類型和酒的種類。Peatfield等發(fā)現(xiàn)超過10%的偏頭痛患者對紅酒敏感但對白酒不敏感，支持了上述觀點(diǎn)。紅酒中含有酚的黃烷類（Phenodc flavanoid）可能是偏頭痛的誘發(fā)物質(zhì)，因這些黃烷類物質(zhì)在紅葡萄酒中含量高達(dá)1200mg／L，它們可通過抑制兒茶酚甲基轉(zhuǎn)換酶，使兒茶酚胺的作用延長，從而擴(kuò)張血管，導(dǎo)致頭痛或偏頭痛的發(fā)生。多項(xiàng)基于人群的調(diào)查研究均提示偏頭痛患者中飲酒者較普通人群少，并且飲酒越少頭痛發(fā)生的頻率越低［13］。

1.5 感官刺激 光線、噪音、氣味可能誘使偏頭痛發(fā)作。一項(xiàng)調(diào)查研究不同類型頭痛患者對于光、聲、氣味和其他刺激的敏感性，結(jié)果顯示相對于其他類型頭痛者和對照組，無頭痛者和偏頭痛患者對光的敏感性增加。Svein和Hindberg［14］認(rèn)為強(qiáng)烈的光線的確會(huì)誘發(fā)偏頭痛，但光線增加偏頭痛風(fēng)險(xiǎn)這一現(xiàn)象僅在小部分敏感的偏頭痛患者中存在。嗅覺敏感在人群中普遍存在，尤其在接觸溶劑的工人、辦公室人員和大學(xué)生中［15］。Kelman發(fā)現(xiàn)724例患者受到氣味刺激后，45%有急性偏頭痛發(fā)作，其中22.7%偶爾發(fā)作，10.2%頻繁發(fā)作以及12.6%發(fā)作相當(dāng)頻繁，表明氣味能增加偏頭痛患者頭痛的風(fēng)險(xiǎn)。

可能由于患者敏感性增強(qiáng)，當(dāng)這些刺激作用于中樞神經(jīng)時(shí)，使腎上腺素、去甲腎上腺素等物質(zhì)分泌增加，神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生變化，血小板的聚集性增高，激活血小板釋放兒茶酚胺，與5－HT一起導(dǎo)致血管過敏、組織胺釋放或緩激肽形成，最后引起血管擴(kuò)張?；蛴捎谏鲜龈饕蛩厮鸬脑l(fā)性神經(jīng)性紊亂及自主神經(jīng)功能障礙而導(dǎo)致腦血管舒縮功能障礙。

目前，關(guān)于光線、聲音、氣味等感官刺激能增加頭痛風(fēng)險(xiǎn)的說法尚無定論，但患者仍應(yīng)盡量避免這些刺激，因?yàn)榭赡艽嬖谝环N潛在的風(fēng)險(xiǎn)建立，導(dǎo)致頭痛頻率的增加。

1.6 其他相關(guān)誘發(fā)因素

1.6.1 性生活 國際頭痛協(xié)會(huì)（IHS）第2版描述了兩種無任何顱內(nèi)病變的、與性活動(dòng)有關(guān)的原發(fā)性頭痛。部分患者性活動(dòng)可誘發(fā)偏頭痛，且具家族性。有文獻(xiàn)報(bào)道一家4姐妹均在性生活時(shí)誘發(fā)劇烈偏頭痛，并將其誘發(fā)的偏頭痛分為3種類型：Ⅰ型為肌收縮型：常發(fā)生在性活動(dòng)的早期，其機(jī)制是性高潮中頭頸部肌肉不自主的過度收縮所致；Ⅱ型為血管型，最常見，其機(jī)制可能為腎上腺素、去甲腎上腺素等血管活性物質(zhì)分泌增加而引起血管舒縮功能障礙，在性高潮時(shí)發(fā)病。Ⅲ型為低顱內(nèi)壓型：此型少見。偏頭痛頭痛可持續(xù)數(shù)周，其機(jī)制可能與直立體位、胸內(nèi)壓增加，甚至脊膜破裂或動(dòng)脈瘤破裂有關(guān)，后者十分危險(xiǎn)。

1.6.2 月經(jīng)來潮 有文獻(xiàn)報(bào)道月經(jīng)與偏頭痛相關(guān)，單純月經(jīng)相關(guān)性頭痛的發(fā)生率為0.85%～1.5%［16］。Russel等認(rèn)為雌激素撤退與非先兆偏頭痛發(fā)作之間存在聯(lián)系，而高雌激素狀態(tài)與先兆偏頭痛發(fā)作之間也存在相關(guān)性。英國MacGregor和Hackshaw［17］研究表明，與月經(jīng)周期的其他任何時(shí)期相比，月經(jīng)來潮前2d偏頭痛的發(fā)生率增加1.5倍，月經(jīng)期最初3d內(nèi)，發(fā)生偏頭痛的可能性高達(dá)2.5倍，而發(fā)生重度偏頭痛的可能性增高3.4倍。

1.6.3 癲癇發(fā)作 偏頭痛和癲癇都是神經(jīng)系統(tǒng)常見的慢性發(fā)作性疾病，具有高度的共病性。10%～40%的部分或全身性癲癇患者有發(fā)作后頭痛，其機(jī)理可能與癲癇發(fā)作時(shí)強(qiáng)烈的肌肉及顱內(nèi)外血管收縮，呼吸暫停時(shí)造成腦組織缺血缺氧，發(fā)作過后血管擴(kuò)張有關(guān)。Paul等［18］認(rèn)為頭痛常發(fā)生在癲癇發(fā)作后的3～15min，且更常見于枕葉癲癇。超過50%的枕葉癲癇患者即使僅在簡短的視覺癲癇發(fā)作后仍有頭痛，這種枕葉癲癇后頭痛的高發(fā)生率可能與偏頭痛的三叉神經(jīng)血管和腦干機(jī)制有關(guān)。

1.6.4 藥物作用 多種藥物可誘發(fā)偏頭痛，其發(fā)作的機(jī)理各異。

口服避孕藥對敏感女性可能使偏頭痛發(fā)生頻率加重或減輕，更多學(xué)者認(rèn)為能使頭痛加重，且易在服藥間歇期。女性偏頭痛患者服用避孕藥后血管緊張素元較服藥前增加8倍，血漿中催乳素（PRL）水平升高，PRL釋放系統(tǒng)激活，5－HT受體敏感性增強(qiáng)［19］。但PRL分泌的調(diào)節(jié)是多方面的，引起偏頭痛可能是幾種因素相互作用的結(jié)果。

治療勃起障礙的PDE－5抑制劑（如西地那非）導(dǎo)致大約15%的患者頭痛。劑量越大，頭痛的危險(xiǎn)性越高。PDE－5抑制劑可激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶和增加一磷酸環(huán)鳥苷酸的形成。Kruuse等［20］對12例無先兆偏頭痛患者應(yīng)用100mg的西地那非，誘發(fā)了10例患者的偏頭痛發(fā)作，認(rèn)為可能與藥物作用位點(diǎn)位于腦干血管旁感覺神經(jīng)末梢有關(guān)。

另外，使用慶大霉素或利尿劑等，可致鎂排出增多，發(fā)生低鎂血癥而誘發(fā)偏頭痛。

1.6.5 職業(yè)環(huán)境 工作環(huán)境以及職業(yè)性質(zhì)也是誘發(fā)頭痛的十分重要因素。從事高速度、快節(jié)奏、生活不規(guī)律、工作環(huán)境差、精神高度緊張的腦力勞動(dòng)者更容易誘發(fā)頭痛；同時(shí)從事有毒、化學(xué)和感染因素工作職業(yè)的體力勞動(dòng)者也容易誘發(fā)或加重頭痛。

綜上，目前所知主要的偏頭痛誘發(fā)因素包括食物、飲食習(xí)慣、天氣變化、季節(jié)、壓力、不良情緒、睡眠障礙、疲乏、光線、氣味、噪音、職業(yè)環(huán)境、性生活、月經(jīng)、藥物等。上述誘發(fā)或加重偏頭痛的種種因素是相互依賴和相互制約的，應(yīng)針對每一種不同的誘因積極加以防范，從而更積極有效地多方面防止頭痛的發(fā)作。

2 偏頭痛常為多因素誘發(fā)

偏頭痛的誘發(fā)因素并非單一存在，患者常同時(shí)有多個(gè)誘發(fā)因素。一項(xiàng)關(guān)于102例兒童偏頭痛誘發(fā)因素的研究報(bào)道，100%的患者至少有1個(gè)誘發(fā)因素，平均每位患者有7個(gè)頭痛誘因［21］。Andress－Rothrock等［22］對200例成人偏頭痛患者的誘發(fā)因素進(jìn)行分析，結(jié)果顯示182（91%）名患者至少有1個(gè)誘發(fā)因素，165（82.5%）例患者有多個(gè)因素參與促使頭痛發(fā)作，其中情緒和壓力占全部影響因素的第1位（59%），睡眠障礙和氣味分別占53.5%和46.5%。Kelman［23］報(bào)道，在壓力、女性月經(jīng)、飲食不規(guī)律、天氣變化、睡眠障礙、乙醇、吸煙、食物、運(yùn)動(dòng)、性行為等15個(gè)誘發(fā)因素中，偏頭痛患者平均有6.7個(gè)，其中61%有4～9個(gè)，23.2%有1～3個(gè)，0.4%的患者擁有全部15個(gè)誘發(fā)因素。這些因素互相影響多因素共同參與頭痛發(fā)作，增加了患者在日常生活中接觸的可能，提高了積極有效防范的難度。

3 偏頭痛與緊張型頭痛的誘發(fā)因素比較

緊張型頭痛也是原發(fā)性頭痛中最常見的類型之一。偏頭痛患者1年的頭痛發(fā)病率大約在10%～15%，而緊張型頭痛約為24%～43%。Zivadinov等［24］對720例偏頭痛患者和1319名緊張型頭痛患者進(jìn)行對照研究，認(rèn)為壓力和頻繁旅行是影響兩種頭痛最常見的因素，但精神壓力更易誘發(fā)偏頭痛，而體力活動(dòng)則與緊張型頭痛關(guān)系更密切。Egilius等認(rèn)為偏頭痛和緊張型頭痛患者對于天氣變化、氣味、吸煙以及光線的敏感性不同，而壓力、疲乏、睡眠障礙對兩種類型頭痛影響可能相似。一項(xiàng)基于人群和一項(xiàng)基于醫(yī)院的研究同時(shí)指出，偏頭痛患者比緊張型頭痛患者更易受到天氣變化的影響而使頭痛發(fā)作。而這又與Rasmussen在1993年的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果相反。關(guān)于壓力對兩種頭痛影響的說法也多不一致，有些報(bào)道偏頭痛患者更易受壓力影響，有些研究卻認(rèn)為壓力更易導(dǎo)致緊張型頭痛。

雖然研究結(jié)果仍有爭議，但多數(shù)對比研究提示，壓力和疲勞是影響兩種類型頭痛的主要共同因素，而天氣變化、氣味、光線等因素可能對二者的影響不同。關(guān)于其他類型原發(fā)性頭痛的誘發(fā)因素仍有待進(jìn)一步研究。

4 展 望

頭痛誘發(fā)因素因文化背景、自然環(huán)境、生活習(xí)慣等的差異在不同的國家有很大差別，而中國對這方面的研究還很不足。Martin和MacLeod［25］提出將“預(yù)防誘發(fā)因素”的說法換為“應(yīng)對誘發(fā)因素”，而后者包括了避免接觸和接觸后的應(yīng)對策略兩個(gè)方面。為了最終制定出更積極有效和全面的防范治療策略，仍需研究者們繼續(xù)探索，找出更多能增加頭痛風(fēng)險(xiǎn)的因素，區(qū)別不同亞型、不同性別及不同類型頭痛之間的誘發(fā)因素，明確不同因素間的關(guān)系及相互作用，并探討各種可能參與其中的機(jī)制。

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