內(nèi)源性NSPCs與脊髓損傷治療的研究進(jìn)展

陳太邦，趙建華

脊髓損傷(spinal cord injury，SCI)造成嚴(yán)重的功能障礙。當(dāng)前臨床上治療SCI的方法為早期使用大劑量甲潑尼龍防止脊髓繼發(fā)性損傷，脊柱固定和脊髓減壓，加強(qiáng)多個醫(yī)學(xué)學(xué)科的聯(lián)合治療，規(guī)范的康復(fù)護(hù)理。這些措施雖取得了一定療效，但迫切需要形成全新的方法解釋SCI復(fù)雜的病理生理和SCI后的優(yōu)化恢復(fù)。目前已使用的策略包括促進(jìn)中斷神經(jīng)纖維束的再生及殘余神經(jīng)軸突的萌芽，調(diào)理不利的損傷脊髓內(nèi)環(huán)境，運(yùn)用外周神經(jīng)或各種細(xì)胞移植橋接病灶區(qū)，以及以干細(xì)胞為基礎(chǔ)的治療補(bǔ)充丟失的細(xì)胞類型。細(xì)胞替代治療策略有兩類:(1)移植胚胎或成熟神經(jīng)干/祖細(xì)胞(neural stem/progenitor cells，NSPCs)到脊髓病灶區(qū);(2)重新激活和動員成熟的脊髓內(nèi)源性NSPCs。通過NSPCs分泌營養(yǎng)因子或新形成的少突膠質(zhì)細(xì)胞使殘余軸突再髓鞘化促進(jìn)功能恢復(fù)［1］，或通過新生神經(jīng)元的生成、存活、分化促進(jìn)功能恢復(fù)［2］。然而，以移植為基礎(chǔ)的治療方法有免疫排斥反應(yīng)，細(xì)胞來源、倫理問題和潛在的持續(xù)性生長的危險及腫瘤形成等缺陷，而限制了它的應(yīng)用。

內(nèi)源性NSPCs參與神經(jīng)發(fā)生的特性讓人們看到了其修復(fù)SCI的潛能［3］。如何激活內(nèi)源性NSPCs，促進(jìn)其在局部增殖、遷移，并通過調(diào)控微環(huán)境促使其向特定神經(jīng)細(xì)胞組織分化成為SCI研究方向之一。本文就內(nèi)源性NSPCs增殖、遷移、分化及轉(zhuǎn)歸和SCI治療的國內(nèi)外研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 內(nèi)源性NSPCs來源

不同種屬哺乳動物的胚胎和成年人類的小腦、中腦、海馬、紋狀體、皮層、腦室、紋狀體、室管膜區(qū)(ventricular zone，VZ)、室管膜下區(qū)(subventricular zone，SVZ)、齒狀回(dentate gyrus，DG)、嗅球(olfactory bulb，OB)、脊髓等處發(fā)現(xiàn)有 NSPCs的存在［4］。在病理狀態(tài)下，如腦缺血、脊髓損傷、神經(jīng)系統(tǒng)退行性變等疾病可以誘導(dǎo)NSPCs的活化、增殖，并且可誘導(dǎo)成年神經(jīng)細(xì)胞逆向分化為NSPCs。Shibuya等［5］則發(fā)現(xiàn)枝狀膠質(zhì)細(xì)胞有逆向分化為干細(xì)胞的的功能。Kondo等［6］發(fā)現(xiàn)少突膠質(zhì)前體細(xì)胞有逆向分化的功能。這些研究提示神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，機(jī)體可以通過固有的或者逆向分化而來的內(nèi)源性NSPCs進(jìn)行自我修復(fù)，這為內(nèi)源性NSPCs治療脊髓損傷的研究奠定了理論基礎(chǔ)。

2 內(nèi)源性NSPCs的活化、增殖機(jī)制

神經(jīng)系統(tǒng)損傷能激活內(nèi)源性NSPCs，使其增殖、遷移到損傷區(qū)域并分化，替代受損的細(xì)胞，重塑神經(jīng)組織，最后達(dá)到治療的目的。內(nèi)源性NSPCs如何激活，在什么情況下被激活，學(xué)者們提出各自的觀點(diǎn)。

內(nèi)環(huán)境的改變是影響內(nèi)源性NSPCs活化、增殖的主要因素。Fernando等［7］研究發(fā)現(xiàn)成年人類大腦中配體激活的表觀遺傳標(biāo)記物組蛋白H2AX在干細(xì)胞更新、干細(xì)胞巢大小和神經(jīng)發(fā)生中扮演至關(guān)重要的角色。α-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)受體激活后，通過磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)途徑使組蛋白H2AX磷酸化，從而抑制室下區(qū)NSPCs的增殖。NSPCs增殖內(nèi)環(huán)境的改變導(dǎo)致了神經(jīng)系統(tǒng)自我修復(fù)能力受限。在病理?xiàng)l件下神經(jīng)干細(xì)胞能不斷產(chǎn)生新神經(jīng)元，此現(xiàn)象稱為神經(jīng)發(fā)生(neurogensis)的增加與NSPCs自我更新的增強(qiáng)相關(guān)［8］。此外，遷移增殖的祖細(xì)胞和神經(jīng)母細(xì)胞的耗竭導(dǎo)致干細(xì)胞增殖的顯著增加［9］，證明相對緩慢的內(nèi)源性成年NSPCs的增殖受內(nèi)環(huán)境機(jī)制的調(diào)控，就是當(dāng)干細(xì)胞巢中NSPCs很少時他們會比細(xì)胞多時增殖更快。

病理?xiàng)l件改變內(nèi)環(huán)境可引發(fā)內(nèi)源性NSPCs活化、增殖，體內(nèi)的細(xì)胞因子對內(nèi)源性NSPCs的作用也是至關(guān)重要的。表皮生長因子(EGF)和成纖維細(xì)胞生長因子-2(FGF-2)對神經(jīng)發(fā)生引起了人們的注意。Tureyen等［10］實(shí)驗(yàn)評估成年大鼠暫時性大腦中動脈閉塞后這兩個因子對缺血后海馬DG和SVZ區(qū)域NSPCs增殖、存活和表型成熟的附加效應(yīng)。結(jié)果顯示，EGF和FGF-2在成年大鼠海馬DG和SVZ區(qū)域持續(xù)灌注5天后增強(qiáng)缺血后NSPCs的增殖，續(xù)灌注21d可促進(jìn)內(nèi)源性NSPCs的成熟。Kuhn等［11］的實(shí)驗(yàn)也證明了這個實(shí)驗(yàn)結(jié)果。Martens等［12］將 EGF和FGF-2注射到側(cè)腦室后發(fā)現(xiàn)能促進(jìn)脊髓中央管周圍內(nèi)源性NSPCs的增殖。Mikami等［13］移植樹突細(xì)胞到脊髓損傷大鼠動物模型中的體內(nèi)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)樹突細(xì)胞移植對內(nèi)源性NSPCs的激活作用，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)樹突細(xì)胞分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子神經(jīng)營養(yǎng)素-3(NT-3)。NT-3可能參與了NSPCs增殖、活化。Nicoleau等［14］提出內(nèi)源性肝細(xì)胞生長因子(HGF)是腦室下區(qū)干細(xì)胞增殖和自我更新的一個細(xì)胞巢信號。

研究發(fā)現(xiàn)親炎癥因子，如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-1α(IL-1α)和白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)在SCI后高表達(dá)［15］。IL-6受體拮抗劑 MR16-1抑制IL-6信號傳導(dǎo)后，小鼠脊髓挫傷動物模型神經(jīng)功能得以改善［16］。目前主流的觀點(diǎn)認(rèn)為，SCI后的免疫反應(yīng)會進(jìn)一步損傷神經(jīng)組織。為了減少SCI后的免疫反應(yīng)，甲潑尼龍是目前臨床唯一治療方法［17］。但有些學(xué)者提出免疫反應(yīng)在脊髓損傷修復(fù)中起到正面作用。Obermair等［18］的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)甲潑尼龍不僅影響巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的增殖，也減少內(nèi)源性NSPCs的增殖。研究發(fā)現(xiàn)大腦損傷激活小膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)體外神經(jīng)干細(xì)胞增殖及促進(jìn)神經(jīng)球來源干細(xì)胞分化為神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞。Lu等［19］研究證明免疫激活是NT-3誘導(dǎo)慢性脊髓損傷軸突再生所必須的。TNF-RⅠ和TNF-RⅡ基因敲除小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明，TNF-α能刺激少突膠質(zhì)祖細(xì)胞和NSPCs的生存和增殖［20］。Butovsky等［21］實(shí)驗(yàn)證明 T 細(xì)胞誘導(dǎo)激活小膠質(zhì)細(xì)胞增強(qiáng)海馬區(qū)和SVZ區(qū)NSPCs的增殖。從文獻(xiàn)我們得知，免疫反應(yīng)在內(nèi)源性NSPCs的激活、增殖、分化中也起著至關(guān)重要的作用。如何權(quán)衡SCI后的免疫反應(yīng)的利弊將是我們面臨的一個重要課題。

3 內(nèi)源性NSPCs的遷移、分化

神經(jīng)系統(tǒng)損傷后內(nèi)源性NSPCs活化、增殖，在體內(nèi)外因素的共同作用下遷移至損傷區(qū)域并分化為神經(jīng)組織細(xì)胞。這些因素有干細(xì)胞因子、營養(yǎng)因子、趨化因子、炎癥因子等。Belmadani等［22］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)炎性刺激物IFN-Y，gp120可激活小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞合成趨化因子、細(xì)胞因子參與NSPCs的遷移。Law等［23］也提出相似的觀點(diǎn)并認(rèn)為這種遷移可能受絡(luò)氨酸激酶途徑的調(diào)控。在眾多炎癥趨化因子中，研究最多的是細(xì)胞基質(zhì)衍生因子(stromal cell-drived factor 1α，SDF-1α)。損傷區(qū)域內(nèi)的反應(yīng)性細(xì)胞如膠質(zhì)細(xì)胞，免疫細(xì)胞通過分泌因子影響NSPCs周圍微環(huán)境，SDF-1α可通過其細(xì)胞表面受體CXCR4對SVZ區(qū)域增殖的細(xì)胞產(chǎn)生化學(xué)趨化作用。研究發(fā)現(xiàn)SDF-1α主要趨化的是成年神經(jīng)細(xì)胞而Nestin未分化細(xì)胞則幾乎未發(fā)生遷移［24］。Yamashita等［25］研究認(rèn)為干細(xì)胞因子可趨化Nestin未分化細(xì)胞遷移。干細(xì)胞因子能誘導(dǎo)C17.2NSPCs定向遷移，并且干細(xì)胞因子可與其受體C-kit相互作用激活多條信號通路，誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的干細(xì)胞定向遷移。Belmadani等［26］實(shí)驗(yàn)證明內(nèi)源性趨化因子單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)能促進(jìn)NSPCs向損傷處遷移，表明神經(jīng)損傷后，炎性細(xì)胞促進(jìn)趨化蛋白的表達(dá)，引導(dǎo)NSPCs遷移。總之，神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，NSPCs的遷移是多因素相互作用的共同結(jié)果。

內(nèi)源性NSPCs的增殖分化不僅取決于內(nèi)在因素(基因調(diào)控)，而且與損傷局部所處的微環(huán)境信號密切相關(guān)。在非病理?xiàng)l件下，脊髓NSPCs向少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞分化，幾乎不向神經(jīng)元分化，僅在溫和的損傷中，如脊髓擠壓傷或頸椎背根切斷術(shù)中可發(fā)現(xiàn)有神經(jīng)元分化［27］，說明脊髓損傷后損傷局部具備內(nèi)源性NSPCs分化為神經(jīng)元的微環(huán)境，同時也存在抑制內(nèi)源性NSPCs分化為神經(jīng)元的抑制因子。這證明NSPCs分化的問題上，局部微環(huán)境扮演著重要角色。研究發(fā)現(xiàn)廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)能刺激遷移的NSPCs的存活并分化為神經(jīng)元［28］，它是通過酪氨酸激酶受體B(tyrosine kinase receptor，TrkB)受體信號通路調(diào)控運(yùn)動神經(jīng)元的發(fā)育、成年后的存活及病變運(yùn)動神經(jīng)元的存活和軸突再生［29］。Wachs等［30］實(shí)驗(yàn)證實(shí)當(dāng) BDNF 濃度為 200ug/L時，NSPCs分化為神經(jīng)元的比例最高。Mikami等［13］報道移植樹突細(xì)胞(dendritic cells，DCs)治療脊髓損傷的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示，移植了DCs細(xì)胞的脊髓損傷小鼠，其內(nèi)源性NSPCs被激活，引起新的神經(jīng)發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)脊髓損傷后，移植DCs可增加NT-3、IL-2等保護(hù)性細(xì)胞因子的表達(dá)，促進(jìn)運(yùn)動功能恢復(fù)。DCs是通過NT-3直接促進(jìn)內(nèi)源性NSPCs的分化還是通過IL-2的作用，文章未給出結(jié)論。國內(nèi)外就NT-3對內(nèi)源性NSPCs作用的研究很少。而炎癥因子在SCI后內(nèi)源性NSPCs分化中的作用研究較多。NSPCs的體外分化實(shí)驗(yàn)顯示，當(dāng)炎癥因子IL-6與NSPCs共培養(yǎng)時，NSPCs優(yōu)先分化為星型膠質(zhì)細(xì)胞。Vela等［31］證明IL-1β抑制少突膠質(zhì)祖細(xì)胞增殖，促進(jìn)其分化。受IL-4刺激的神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞能誘導(dǎo)NSPCs向少突膠質(zhì)細(xì)胞分化。白細(xì)胞抑制因子(LIF)能增加嗅球和SVZ區(qū)NSPCs的增殖，減少神經(jīng)發(fā)生，增加脊髓內(nèi)NSPCs的增殖。

很多實(shí)驗(yàn)證明骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)及其同類的受體具有促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞生成的活性，但BMP信號受體抑制劑能促進(jìn)神經(jīng)元發(fā)生。實(shí)驗(yàn)證明生長因子胰島素樣生長因子-1(IGF-1)通過高表達(dá)BMP拮抗劑Smad6、Smad7、Martens和 Noggin來抑制 BMP，從而刺激海馬區(qū)NSPCs向少突膠質(zhì)細(xì)胞分化［32］。當(dāng)BMP被實(shí)驗(yàn)性增加時，觀察到NSPCs分化為星形膠質(zhì)細(xì)胞的比例增加。最近有報道細(xì)胞周期結(jié)束后，Yin Yang(YY-1)參與調(diào)控NSPCs向少突膠質(zhì)細(xì)胞早期階段的分化而倍受人們的關(guān)注［33］。另一個參與發(fā)育和成年人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)增殖和分化的轉(zhuǎn)錄因子家族90x，這個家族收到廣泛關(guān)注［34］。

4 內(nèi)源性NSPCs的轉(zhuǎn)歸與脊髓損傷治療

內(nèi)源性NSPCs最終分化為神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞。內(nèi)源性NSPCs的轉(zhuǎn)歸決定脊髓損傷治療的最終療效。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，SCI后增殖的NSPCs 99%以上分化為膠質(zhì)細(xì)胞，最后在損傷區(qū)形成瘢痕阻斷上下行神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)［29］。實(shí)驗(yàn)證明新生的少突膠質(zhì)細(xì)胞參與髓鞘的形成。根據(jù)損傷程度不同，由少突膠質(zhì)細(xì)胞引發(fā)的髓鞘再生通常在損傷后14d開始［35］，損傷后1個月軸突再髓鞘化達(dá)到頂峰，雖然再生的髓鞘比損傷前短?。?0］。但有學(xué)者證明脊髓損傷后新生少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元數(shù)周后消失，證明它們并未被整合［36］。如何使新生的神經(jīng)元存活進(jìn)行軸突生長并跨越損傷部位及使殘存的軸突再髓鞘化最終恢復(fù)神經(jīng)通路，是目前治療脊髓損傷主要策略。

復(fù)習(xí)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)成年哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)細(xì)胞因子在脊髓損傷后參與調(diào)節(jié)神經(jīng)元的恢復(fù)和軸突再生，它們包括生長因子、轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞因子及與磷脂相關(guān)的抑制分子中和劑。小鼠胼胝體局部脫髓鞘后顯示少突膠質(zhì)祖細(xì)胞內(nèi)的人類表皮生長因子受體(EGRP)的過表達(dá)可加速髓鞘再生和功能恢復(fù)［37］。Qin等［38］實(shí)驗(yàn)證明脊髓損傷后，與免疫調(diào)節(jié)損傷治療相關(guān)的程序在NT-3誘導(dǎo)的神經(jīng)元可塑性扮演一個重要角色。髓鞘磷脂特異性T細(xì)胞顯示能增強(qiáng)海馬區(qū)、SVZ區(qū)甚至脊髓內(nèi)的神經(jīng)發(fā)生。Vela等［31］證實(shí)炎癥因子IL-1β抑制少突膠質(zhì)祖細(xì)胞增殖，促進(jìn)分化，同時通過誘導(dǎo)LGF-1的表達(dá)促進(jìn)髓鞘再生。

5 展望

由此可見，迄今為止人們對脊髓損傷后損傷局部內(nèi)環(huán)境的病理生理改變并未闡明。所以，筆者認(rèn)為如今的研究更應(yīng)該側(cè)重于對損傷脊髓本身內(nèi)環(huán)境改變的研究。文獻(xiàn)復(fù)習(xí)發(fā)現(xiàn)人們對脊髓損傷后哪些因子參與損傷區(qū)內(nèi)環(huán)境的改變及它們分別扮演的角色是什么還不清楚，這是研究SCI治療的瓶頸。神經(jīng)營養(yǎng)因子廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，是脊髓內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的參與者，同時是新分化神經(jīng)元和原有神經(jīng)元存活所必須的細(xì)胞因子，所以人們試圖尋找一種神經(jīng)營養(yǎng)因子改變損傷部位的微環(huán)境，為使增殖的內(nèi)源性NSPCs存活、分化為神經(jīng)元少突膠質(zhì)細(xì)胞提供一個有利的環(huán)境。眾多神經(jīng)營養(yǎng)因子中，BDNF對內(nèi)源性NSPCs的增殖、分化、遷移及誘導(dǎo)軸突生長方面作用明顯，引起學(xué)者們的關(guān)注。作為同樣是神經(jīng)營養(yǎng)因子的NT-3，人們對于其對內(nèi)源性NSPCs的作用的研究甚少。NT-3對內(nèi)源性NSPCs的作用逐漸引起學(xué)者們的注意。如果能明確它對NSPCs的增殖、分化、遷移及誘導(dǎo)軸突生長方面有積極效應(yīng)，為我們治療脊髓損傷提供另外一條途徑?？傊?，筆者認(rèn)為一個理想的、候選的移植到脊髓損傷區(qū)能夠促進(jìn)神經(jīng)元分化和軸突再生的細(xì)胞因子應(yīng)該是自體的，容易獲得的，脊髓損傷后在短時間內(nèi)可進(jìn)行基因操控的，移植到體內(nèi)后能激發(fā)內(nèi)源性NSPCs向神經(jīng)元分化，并有效地支持宿主軸突生長，最終達(dá)到治療脊髓損傷的目的。

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