多囊卵巢綜合征病因中西醫(yī)研究進(jìn)展

侯 楓，施艷秋,2*

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210029；2.江蘇省中醫(yī)院 婦科，江蘇 南京 210029)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是一種以月經(jīng)稀發(fā)、無排卵、多毛、痤瘡為臨床特征的婦科常見病、多發(fā)病。我國(guó)目前采用2003年鹿特丹的EsHRE/AS診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，由歐洲人類生殖協(xié)會(huì)(ESHRE)和美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)(ASRM)于2003年在鹿特丹聯(lián)合發(fā)起了PCOS研討會(huì),ESHRE/ASRM建議的診斷標(biāo)準(zhǔn)。由于PCOS的發(fā)病率越來越高，國(guó)內(nèi)曾報(bào)道PCOS患病率占不孕人群的30%～40%，占不排卵性不育的75%左右[2]。

1 多囊卵巢綜合征的中醫(yī)病因病機(jī)

古代中醫(yī)文獻(xiàn)并沒有“多囊卵巢綜合征”這一確切病名，與其相關(guān)的涉及“月經(jīng)后期”“崩漏”“不孕”“閉經(jīng)”等病。目前中醫(yī)對(duì)多囊卵巢綜合征病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)也不盡相同，但大體上總結(jié)起來分為腎虛、肝郁、脾虛、痰凝、血瘀五大類。

1.1 腎虛 腎，乃五臟之根本，主生殖，藏精……《素問·上古天真論》曰：“女子七歲‘腎氣盛，齒更發(fā)長(zhǎng)；……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也?！薄啊I主生殖”。

萬物皆有陰陽，腎中亦寓陰陽。而一切又都在不斷運(yùn)動(dòng)變化當(dāng)中，陰陽也在不斷的消長(zhǎng)轉(zhuǎn)化，人體中的陰陽也是如此。用著名的婦科專家夏桂成教授的理論，將女子月經(jīng)周期太極圖相比擬，發(fā)現(xiàn)女子月經(jīng)周期的表現(xiàn)與太極陰陽圖十分吻合。在陰陽的消長(zhǎng)過程中會(huì)出現(xiàn)陰相對(duì)不足而火旺，陰虛火旺，煉液成瘀或者陽相對(duì)不足，陽虛而不能溫煦津液血液而痰凝血瘀。徐蓮薇等[3]認(rèn)為本病病機(jī)以腎虛為本,腎虛易致陰陽氣血失常,壅阻沖任胞脈,氣血瘀滯成瘕,使卵巢增大、卵子難以排出,并受月經(jīng)周期氣血陰陽變化影響,產(chǎn)生多種病理變化。另有，楊悅亞等[4]總結(jié)朱南孫的經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為本病是由于腎精不足，蘊(yùn)育乏源，因而卵泡發(fā)育遲滯；陽氣虛推動(dòng)不足，卵泡難以突破卵巢而被封鎖。

1.2 肝郁 清·葉天士《臨證指南醫(yī)案》認(rèn)為：“女子以肝為先天”。肝藏血、主疏泄。肝臟調(diào)節(jié)血液的蓄溢，與月經(jīng)的來潮及量的多少息息相關(guān)，而月經(jīng)正常與否對(duì)孕育又是至關(guān)重要的，所以說，肝的功能對(duì)女子來說，特別重要。閔靜紅[5]認(rèn)為肝氣郁結(jié)是本病最基本的病理變化,而腎虛、痰瘀交阻等是發(fā)展的結(jié)果。湯昆華等[6]認(rèn)為PCOS最主要的病因?yàn)楦斡?，女子以肝為先天，育齡期婦女更以“肝氣”為病最多。肝郁可引發(fā)它臟如脾、腎、心等病變，肝木乘脾伐腎，脾腎兩虛，水濕內(nèi)聚為主要的病理變化；肝郁化火，肝腎陰虛或心肝火旺為又一變證，前者較為多見。

1.3 脾虛 脾，乃后天之本，為氣血生化之源，一切精微物質(zhì)都來源于脾胃的運(yùn)化。古人云：“肺為貯痰之器，脾為生痰之源”。若素體脾虛，或飲食不節(jié)、嗜食膏粱厚味，或勞倦思慮過度，傷及脾臟，脾失健運(yùn)，水濕內(nèi)停，聚濕生痰，痰濕脂膜積聚，浸漬四肢、肌肉，遮隔子宮，則形體肥胖，多毛，不孕。[7]脾氣虛，則水濕運(yùn)化失常，凝聚成痰。所以說，脾氣(陽)虛，也是痰凝產(chǎn)生的主要原因。史蓮花等[8]提出脾腎陽虛為本，氣滯痰濕，痰疲互阻為標(biāo)，認(rèn)為其主要是腎—沖任—胞宮之間生克制化關(guān)系的失調(diào)，腎虛天癸遲至，脾虛內(nèi)生濕痰，從而阻塞沖任，胞脈不暢，血行疲滯。

1.4 痰凝 痰凝是病理產(chǎn)物，也是病理原因。脾腎陽虛，不能溫化水液，濕停成飲，飲聚成痰。田萍等[9]認(rèn)為本病的發(fā)生責(zé)之于痰濕郁阻，精髓不利或脂膏挾濕阻滯沖任及胞宮胞脈，影響“兩神相搏”而致不孕。而崔林等[10]亦認(rèn)為該病的病機(jī)以痰濕膏脂郁阻，瘀血內(nèi)滯、胞宮胞脈閉塞以致經(jīng)閉不行或不能攝精成孕為主。而在手術(shù)中觀察到PCOS患者的卵巢中有許多液性分泌物，與中醫(yī)中“痰凝”的理論頗為相似。

1.5 血瘀 血瘀與痰凝類似，既是病理產(chǎn)物，又是病因。腎陰虛火旺，則易煎熬血液，煉液成瘀；肝郁則氣機(jī)疏泄不暢，易致氣滯，氣滯不能推血，血液運(yùn)行不暢則產(chǎn)生血瘀。由于津血同源，所以痰瘀可互相影響，互相滲透，互相轉(zhuǎn)化，或由痰致瘀，或因瘀致痰[11]?！夺t(yī)林改錯(cuò)》曰：“元?dú)饧忍摚夭荒苓_(dá)于血管，血管無氣必停留而為瘀?！爆F(xiàn)代中醫(yī)研究中，倪延群[12]認(rèn)為臟腑功能失調(diào)中腎虛是主要因素，腎虛天癸遲至，阻塞沖任，胞脈不暢，血行瘀滯。故腎虛血瘀是本病的兩個(gè)重要的中醫(yī)病機(jī)。章巧萍[13]認(rèn)為，本病為因虛致瘀，瘀血內(nèi)阻，新血不生，虛實(shí)夾雜所致。倪彥燕[14]也認(rèn)為本病多屬腎虛血瘀證，腎病之必虛，必瘀。臨床病情復(fù)雜，腎虛痰凝、腎虛血瘀、脾腎陽虛痰凝、肝郁氣滯血瘀等兼見。

2 多囊卵巢綜合征西醫(yī)的病因?qū)W研究進(jìn)展

2.1 遺傳因素

2.1.1 遺傳基因 有一份對(duì)PCOS家族遺傳性的研究，樣本量是39,分為29個(gè)PCOS家庭和10個(gè)對(duì)照家庭。分析顯示：PCOS家庭66%的姐妹和52%的母親患有PCOS，顯著高于10個(gè)對(duì)照家庭[15]，PCOS患者的姐妹和母親患PCOS的可能性顯著高于正常對(duì)照婦女，表明PCOS有遺傳性。既往關(guān)于PCOS相關(guān)基因的研究充滿矛盾和爭(zhēng)議，很少有可重復(fù)性的結(jié)論，至今還沒有發(fā)現(xiàn)與PCOS確切相關(guān)的一個(gè)或幾個(gè)特異基因。文獻(xiàn)提示最有可能與PCOS相關(guān)的遺傳學(xué)異常包括以下幾方面:雄激素受體CAG重復(fù)序列長(zhǎng)度[16]、性激素結(jié)合球蛋白(TAAAA)n重復(fù)多態(tài)性[17]、胰島素基因VNTR[18]、19號(hào)染色體接近胰島素受體基因的D19S884位點(diǎn)[19]。目前對(duì)Calpain210基因SNP43研究較多，有些有爭(zhēng)議性，甚至是相反的研究結(jié)果，如關(guān)于父親禿頂與女兒患PCOS相關(guān)性的研究。國(guó)內(nèi)外均有研究[20]證明父親禿頂可能是致女兒PCOS的獨(dú)立遺傳表型。運(yùn)用logistic回歸分析顯示父親禿頂是PCOS 2IR發(fā)生的危險(xiǎn)因素〔OR6.23，95%CI(1.21，32.23)〕，但GG基因型對(duì)應(yīng)的父親禿頂與GA(AA)基因型對(duì)應(yīng)的例數(shù)相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。[21]

2.1.2 表觀遺傳學(xué) 表觀遺傳是環(huán)境因素對(duì)遺傳基因表面的修改,從而對(duì)人體產(chǎn)生一些影響和變化。表觀遺傳是指基因序列未發(fā)生改變，但是DNA的表達(dá)卻發(fā)生了可遺傳的變化,涉及DNA甲基化、組蛋白乙?；?、X染色體失活和基因組印跡等機(jī)制。[22]表觀遺傳修飾作用類似“電源開關(guān)”，控制著基因的活化與失活。與經(jīng)典遺傳信息永久性的特性不同，表觀遺傳改變?nèi)鏒NA甲基化既是穩(wěn)定的、可遺傳的,也是可逆的過程。[23]也就是說，可以通過環(huán)境等其他因素，影響人體的生理病理變化。

2.2 環(huán)境因素 與PCOS發(fā)病有關(guān)的環(huán)境因素主要是指宮內(nèi)因素和營(yíng)養(yǎng)因素。有研究[24]報(bào)道(孕晚期)產(chǎn)前高雄激素化環(huán)境會(huì)導(dǎo)致PCOS。研究者對(duì)晚成雛哺乳動(dòng)物和早成雛哺乳動(dòng)物進(jìn)行了研究對(duì)比：晚成雛哺乳動(dòng)物，如大鼠等許多實(shí)驗(yàn)用嚙齒類動(dòng)物，出生時(shí)外生殖器和神經(jīng)系統(tǒng)處于分化發(fā)育中期，出生前后幾天時(shí)間內(nèi)生殖器對(duì)雄激素反應(yīng)敏感，因此這類哺乳動(dòng)物，在妊娠晚期暴露過高雄激素，生殖器雄性化。早成雛哺乳動(dòng)物如恒河猴作了相似的研究。但是在妊娠晚期(90 d以后,恒河猴妊娠周期為165 d)而不在妊娠中期前暴露于過量雄激素的雌性恒河猴(靈長(zhǎng)目)，沒有出現(xiàn)男性化的生殖器。而人類，與靈長(zhǎng)類恒河猴相似，雄激素對(duì)生殖器的雄性化作用的敏感時(shí)間僅持續(xù)到妊娠中期。所以人類孕晚期宮內(nèi)高雄激素化環(huán)境并沒有使人類(女嬰)出現(xiàn)男性化生殖器，而只是出現(xiàn)月經(jīng)失調(diào)、LH/FSH比值升高等癥狀。

2.3 炎癥因素 有研究報(bào)導(dǎo),脂肪因子(CRP、腫瘤壞死因子(TNF-α))和炎性因子IL-6在PCOS發(fā)病機(jī)制中的重要作用。TNF-α能引起卵泡膜-間質(zhì)細(xì)胞增生和凋亡,這種作用與細(xì)胞類型及卵泡發(fā)育階段有關(guān)。卵泡膜-間質(zhì)細(xì)胞增生有重要的臨床意義，間質(zhì)部、膜部過度增生及卵巢增大是某些內(nèi)分泌疾病如PCOS的重要特征[25]。PCOS患者存在外周血促炎因子水平升高[26],提示慢性炎癥可能介導(dǎo)了PCOS IR的發(fā)生，目前的研究已證實(shí)[27]。

2.4 獨(dú)立危險(xiǎn)因素 另外,PCOS與肥胖(BMI)25)(WHR)0.85)、父親禿頂、出生低體質(zhì)量等獨(dú)立危險(xiǎn)因素相關(guān)。

筆者在臨床觀察PCOS患者，有許多患者的舌象是舌紅苔薄黃膩的。舌苔黃膩有濕熱，而濕熱的表現(xiàn)常與西醫(yī)的炎癥相吻合，如黃疸(膽囊炎)、腸癰(闌尾炎)等，多為濕熱茵蘊(yùn)而發(fā)病。表現(xiàn)為：發(fā)熱、血象升高等。舌苔薄黃膩，也就是有輕度的濕熱，并沒有達(dá)到炎癥的表現(xiàn)。PCOS現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)其發(fā)病有關(guān)于炎癥方面的原因，例如：現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者周圍血像中有IL-6等的炎癥介質(zhì),說明是炎癥的前驅(qū)感染。這也說明中西醫(yī)對(duì)PCOS的認(rèn)識(shí)是一致的。所以PCOS也可以從輕濕熱型來論治，這也給PCOS的中醫(yī)治療提供了一個(gè)新的出路。

[1]The Rotterdam ESHRE/ASRM sponsored PCOS eonsensus work shopgrou.Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long term health risks related to polycystic Ovary syndrome[J].Hum ReProd,2004,19(1):41.

[2]COSTELLO M F,EDEN J A.A systematic review of the reproductive system effects of metformin in patients with polycystic ovary syndrome[J].Fertility and Sterility,2003,79(1):1-13.

[3]徐蓮薇,倪曉容,葉玉妹,等.補(bǔ)腎活血調(diào)周法治療多囊卵巢綜合征78例[J].陜西中醫(yī),2009,30(3):274-275.

[4]楊悅亞,朱南孫.治療多囊卵巢綜合征的思路和方法[J].上海中醫(yī)藥雜志,2006,40(1)：43-44.

[5]閔靜紅.多囊卵巢綜合征的辨治體會(huì)[J].四川中醫(yī),2004,22(5):14-16.

[6]湯昆華,陸眉亞.辨治多囊卵巢綜合征經(jīng)驗(yàn)擷要[J].福建中醫(yī)藥,2003,3(6):18-19.

[7]曾曉霞,胡云華.肝脾腎在多囊卵巢綜合征治療中的重要性[J].長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2010,26(6):853-854.

[8]史蓮花,韓寧,褚玉霞.治療多囊卵巢綜合征的經(jīng)驗(yàn)[J].四川中醫(yī),2004,21(1):1-3.

[9]田萍,朱三平,李力.啟宮丸加減治療多囊卵巢綜合征30例[J].河南中醫(yī),1999,19(3):44.

[10]崔林.何嘉琳治療多囊卵巢綜合征的經(jīng)驗(yàn)[J].浙江中醫(yī)雜志,2004,39(1):15.

[11]閆和平.多囊卵巢綜合征性不孕中醫(yī)病機(jī)及治療思路探析[J].吉林中醫(yī)藥,2009,29(8):658-659.

[12]倪延群，姚晶萍.多囊卵巢綜合征的辨證論治[J].首都醫(yī)藥,2004(20):25.

[13]章巧萍.補(bǔ)腎活血法為主治療多囊卵巢綜合征21例[J].浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2002,26(3):25-26.

[14]倪彥燕.溫腎化瘀中藥治療多囊卵巢綜合征療效觀察[J].蘇州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),1999,19(1):108.

[15]Govind A,Obhrai M S,Clayton R N.Polycystic ovaries are inherited as an autosomal dominant trait:analysis of 29 polycystic ovary syndrome and 10 control families[J].Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism,1999,84(1):38-43.

[16]Polymorphism H R.syndrome inactivationin Australian Caucasian women with infertility related to polycystic ovary X-chromosome.J Clin endocrinol metab[J].J Clin Endocrinol Metab,2002,87(1):161-165.

[17]Cousin P,Calemard-michel L,Lejeune H,et al.Influence of SHBG gene pentanucleotide TAAAA repeat and D327N polymorphism on serum sex hormone-binding globulin concentration in hirsute women[J].Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism,2004,89(2):917-924.

[18]張寧,石玉華,陳子江.多囊卵巢綜合征胰島素抵抗相關(guān)基因研究進(jìn)展[J].生殖與避孕,2006,26(8):491-495.

[19]MORAN C,HUERTA R,CONWAY-MYERS B A,et al.Altered autophosphorylation of the insulin receptor in the ovary of a Woman with polycystic ovary syndrome[J].Fertility and Sterility,2001,75(3):625-628.

[20]毛文偉,李美芝,陳詠健,等.多囊卵巢綜合征家系遺傳方式研究[J].中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志,2001,18(1):21-23.

[21]Duskov M,Cermkov I,Hill M,et al.What May be the markers of the male equivalent of polycystic ovary syndrome[J].Physiological Research/Academia Scientiarum Bohemoslovaca,2004,53(3):287-294.

[22]王婷.多囊卵巢綜合征的表觀遺傳學(xué)研究進(jìn)展[J].國(guó)際生殖健康(計(jì)劃生育雜志),2011,30(5):391-393,408.

[23]朱亮,王斌.邢福祺多囊卵巢綜合征的表觀遺傳學(xué)研究[J].生殖與避孕,2010,30(4):271-275.

[24]Abbott D H,Barnett D K,Bruns C M,et al.Androgen excess fetal programming of female reproduction:a developmental aetiology for polycystic ovary syndrome[J].Human Reproduction Update,2005,11(4):357-374.

[25]Pehlivan T,Mansour A,Spaczynski R Z,et al.Effects of transforming growth factors-alpha and -beta on proliferation and apoptosis of rat theca-interstitial cells[J].Journal of Endocrinology,2001,170(3):639-645.

[26]VgontzasAN,TrakadaG,BixlerEO,et al.Plasma interleukin6 levels are elevated in polycystic ovary syndrome independently of obesity or sleep apnea[J].Metabolism-clinical and Experimental,2006,55(8):1076-1082.

[27]Walch K,Grimm C,Zeillinger R,et al.A common interleukin-6 gene promoter polymorphism influences the clinical characteristics of women with polycystic ovary syndrome[J].Fertility and Sterility,2004,81(6):1638-1641.