五積散改善胰島素抵抗作用機(jī)制研究

周佳寧，曹佩霞

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210046；2.常州市中醫(yī)醫(yī)院，江蘇 常州 213002)

五積散源于宋《太平惠民和劑局方·傷寒門》。書中云：“調(diào)中順氣，除風(fēng)冷，化痰飲。治脾胃宿冷，腹脅脹痛，飲食不進(jìn)及婦人血?dú)獠徽{(diào)，或閉不通，并宜服之?！盵1]本方由麻黃、蒼術(shù)、當(dāng)歸、枳殼、肉桂、茯苓、白芍、桔梗、半夏、陳皮、甘草等15味藥組成，功能發(fā)表溫中、燥濕化痰、理氣活血，為消除寒、食、氣、血、痰五積之劑。其臨床應(yīng)用廣泛，涉及多個(gè)學(xué)科，但其現(xiàn)代藥理研究卻很少，查閱了近10年的文獻(xiàn)，在婦科方面，李淑萍等[2]研究發(fā)現(xiàn)五積散可改善多囊卵巢綜合征(PCOS)患者的胰島素抵抗(IR)，降低血清雄激素，改善排卵。臨床運(yùn)用五積散發(fā)現(xiàn)，可有效降低體質(zhì)量，減少血清三酰甘油、膽固醇等，推測(cè)其可能通過減輕體質(zhì)量，減低血脂而發(fā)揮改善IR的作用。

1 肥胖與IR

肥胖者常有不同程度的IR，生化檢查常有血脂紊亂的表現(xiàn)，根據(jù)血脂紊亂的不同基本分為4類，研究發(fā)現(xiàn)，僅混合型高脂血癥和高三酰甘油(TG)血癥者存在IR,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)TG是IR的獨(dú)立變量，兩者呈正相關(guān)[3],TG與IR可互相作用，形成惡性循環(huán)。首先TG可導(dǎo)致IR，其機(jī)制有:高TG血癥可促進(jìn)TG水解為游離脂肪酸(FFA)，形成高FFA血癥，而高FFA血癥是引發(fā)IR的重要因素。1)它可抑制基礎(chǔ)狀態(tài)和胰島素刺激后的組織攝取與利用葡萄糖，打破脂肪酸-葡萄糖循環(huán)平衡,造成組織對(duì)胰島素的敏感性降低。血漿FFA水平升高增加肝糖原異生，促進(jìn)基礎(chǔ)狀態(tài)胰島素分泌并使肝清除胰島素能力下降，造成高胰島素血癥。持續(xù)的高胰島素血癥引起組織糖原合成酶活性降低，脂肪細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)移酶-4(GLUT4)由胞漿向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)移減少引起IR。2)高FFA可使胰島素受體和活性降低，影響胰島素的信號(hào)傳導(dǎo),從而導(dǎo)致IR。其機(jī)制可能是通過抑制胰島素受體酪氨酸激酶活性,從而抑制胰島素受體底物-1(IRS-1)表達(dá)及其活性，導(dǎo)致IR。

肥胖者因脂肪細(xì)胞肥大及數(shù)量增多，導(dǎo)致其分泌的脂肪因子，如瘦素(leptin)、脂聯(lián)素(adiponectin，APN)、抵抗素(Resistin)、腫瘤壞死因子(TNF-a)、視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP4)等表達(dá)增多或減弱，這些脂肪因子可從多種途徑導(dǎo)致IR。

IR可加重血清FFA水平。正常情況下，胰島素會(huì)抑制血漿脂肪三酰甘油酶(ATGL)及HLS活性降低，ATGL及HLS是脂肪分解的主要限速酶，其活性減低抑制脂肪分解，從而降低血清FFA。IR時(shí)，內(nèi)臟脂肪對(duì)胰島素不敏感，反而對(duì)糖皮質(zhì)激素和兒茶酚胺等脂解激素的敏感性增強(qiáng)，從而使FFA增加。

故通過減少血脂水平、減少脂肪組織、減輕體質(zhì)量等方法可提高胰島素敏感性，減輕IR，從而阻止其導(dǎo)致的代謝綜合征及多囊卵巢綜合征的發(fā)生、發(fā)展。

2 五積散與調(diào)節(jié)血脂、減輕體質(zhì)量

肥胖者因其臨床常表現(xiàn)為面部油膩不凈、納呆、乏力、易困、舌苔厚膩，女性還表現(xiàn)為月經(jīng)不調(diào)、閉經(jīng)、不孕等，祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為肥胖與痰濕阻滯有密切關(guān)系，通過臨床辨證并加入化痰之品?？墒盏搅己玫呐R床療效?，F(xiàn)代藥理研究表明，化痰藥可能通過降低血脂水平，減輕體質(zhì)量，從而減輕IR。五積散為治療寒、食、血、氣、痰五積之劑。方中陳皮、枳殼、麻黃、蒼術(shù)、桔梗、肉桂、茯苓對(duì)血脂均有明顯影響，可通過多種途徑降低血脂，減輕體質(zhì)量。

2.1 減少食物中脂肪酸的吸收，促進(jìn)脂肪的排泄 飲食不節(jié),食物中攝入過多的脂肪(占總能量的50%時(shí))，可使血漿游離脂肪酸FFA水平增高[4]。陳皮中的橙皮苷抑制胰脂酶活性增加三酰甘油從糞便中排出,從而降低血漿TG水平[5]。桔梗皂苷類能抑制脂肪酶活性，抑制脂肪吸收，從而降低血脂。還可通過增加膽固醇排泄，降低肝內(nèi)膽固醇含量[6]。厚樸、蒼術(shù)、陳皮可促進(jìn)胃排空及腸推進(jìn)功能,減少食物在胃腸中停留的時(shí)間，從而減少食物中脂肪的吸收。其中，厚樸在離體實(shí)驗(yàn)中對(duì)胃腸也有促進(jìn)作用，而陳皮在離體實(shí)驗(yàn)中無促進(jìn)作用，僅在整體實(shí)驗(yàn)中有促進(jìn)胃排空和腸推進(jìn)作用。推測(cè)它們的作用部位不同。

2.2 增加胰島素敏感性，保護(hù)胰島β細(xì)胞 IR與FFA可互相影響,故增加胰島素敏感性，改善IR，可降低血脂水平。長(zhǎng)期高FFA對(duì)胰島β細(xì)胞有毒害作用，最終導(dǎo)致胰島β細(xì)胞減少,血清胰島素減少。研究發(fā)現(xiàn)方中某些中藥有胰島素增敏及保護(hù)胰島β細(xì)胞的作用。

桔?？赏ㄟ^增加葡萄糖載體-4-蛋白的含量,促進(jìn)胰島素的信號(hào)傳導(dǎo)而改善胰島素抵抗，降低肥胖大鼠血清胰島素含量，增加胰島素的敏感性。肉桂中的肉桂多酚類物質(zhì)通過以下3個(gè)方面發(fā)揮降脂作用：1)能抑制糖原合成酶激酶3β，抑制胰島素受體脫磷酸作用，提高胰島素的敏感性。2)肉桂提取物具有阻止誘生型-氧化氮合酶的基因表達(dá)，繼而阻止NO產(chǎn)物的生成，從而保護(hù)胰島β細(xì)胞，增加血清胰島素的含量。3)清除自由基，抗脂質(zhì)過氧化。麻黃中的L-麻黃堿可使萎縮的胰島再生，恢復(fù)分泌功能，增加血清胰島素含量,麻黃還具有胰島素樣活性，能促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)化的脂肪合成，抑制脂肪分解的作用，從而發(fā)揮降脂作用。甘草黃酮可通過降低瘦素及TFN-α水平，而改善IR[7]。甘草甜素可抑制前脂肪細(xì)胞增殖和分化，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)脂肪分解，降低脂肪細(xì)胞內(nèi)TG存儲(chǔ),發(fā)揮減肥的作用[8]，從而降低IR。

2.3 調(diào)整激素水平，減輕體質(zhì)量 性激素尤其是雌激素對(duì)人體血脂的代謝已經(jīng)很明確，卵巢切除的大鼠其血清雌激素較對(duì)照組有顯著下降，TG明顯升高，給予雌激素后可明顯降低TG水平，其機(jī)制可能是提高了胰島素的敏感性，促進(jìn)了脂肪的分解。同時(shí)雌二醇能降低神經(jīng)肽Y的含量，抑制食欲而調(diào)節(jié)血脂，減輕體質(zhì)量[9]。另現(xiàn)代研究[10]發(fā)現(xiàn)，高泌乳素血癥也可引起肥胖，其機(jī)制可能是泌乳素影響脂肪因子的釋放及引起食欲增加所致。

方中當(dāng)歸、川芎、芍藥及白術(shù)含有雌激素活性[11]，增加體內(nèi)雌激素水平。臨床用藥發(fā)現(xiàn)重用白芍可降低血清泌乳素水平，而小劑量則無此作用[12]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)通過芍藥與甘草合用發(fā)現(xiàn)其降泌乳素的作用機(jī)制是通過刺激腦垂體前葉的多巴胺受體，提高受體結(jié)合力，從而抑制泌乳素的分泌[13]。

綜上所述五積散可通過多種途徑影響體內(nèi)血脂代謝，減輕體質(zhì)量，改善IR，從而防止其后續(xù)疾病的發(fā)生和發(fā)展。但本文只是通過方中單味中藥來加以推測(cè)其可能的作用機(jī)制，對(duì)于其組方后所產(chǎn)生的化學(xué)變化及對(duì)人體的影響仍缺乏相關(guān)的研究，有待于后世學(xué)者進(jìn)一步研究。

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