腫瘤標(biāo)志物在卵巢癌早期診斷中的應(yīng)用進(jìn)展

陳玉梅 王麗 鐘麗紅 劉瑤 余志惠 陳小娟

腫瘤標(biāo)志物( tumor marker，TM) 是指存在于腫瘤細(xì)胞內(nèi)或腫瘤細(xì)胞表達(dá)及脫落的物質(zhì)，或是宿主對(duì)體內(nèi)腫瘤反應(yīng)而產(chǎn)生的物質(zhì)[1]。TM常見于細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞表面，偶爾也會(huì)在人體體液或者組織中見到[2]。卵巢癌(ovarian carcinoma)是婦科生殖系統(tǒng)的惡性腫瘤之一，其死亡率在婦科疾病中占據(jù)第一位。由于其早期的癥狀不明顯，使早期診斷患者不足四分之一。因此，如何能盡早的診斷出卵巢癌對(duì)于患者的預(yù)后及生存極其關(guān)鍵。近年來，隨著學(xué)者對(duì)于卵巢癌的深入研究，發(fā)現(xiàn)多種物質(zhì)可在卵巢癌的診斷中起到作用。由于這些物質(zhì)有的只在腫瘤患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)或者超出正常人含量可作為與正常人區(qū)分的依據(jù)，所以將它們作為腫瘤標(biāo)記物[3]。本文將近幾年來發(fā)現(xiàn)的幾個(gè)TM在卵巢癌早期診斷中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 癌抗原125(CA125)

CA125在正常人體內(nèi)的含量很低，基本上不表達(dá)，但在患者的腫瘤組織和血清中可檢測(cè)出其存在且表達(dá)率非常高。在臨床上，針對(duì)卵巢癌病情的觀察與治療最有效的TM就是CA125。CA125臨界值水平為65u/ml，綜合敏感度為87%(漿液性卵巢癌92%，粘液性卵巢癌64%，子宮內(nèi)膜癌89%)。檢測(cè)敏感度與分期相關(guān)，按照國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)分期法，F(xiàn)IGOⅠ期66%，Ⅱ期74%，Ⅲ期94%，Ⅳ期100%(臨界值65u/ml)。50%～96%盆腔局限性非液細(xì)胞性卵巢癌上皮癌患者CA125水平升高。其對(duì)腫瘤組織具有高特異性和高敏感性，但是陽性預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率卻不高。所以一般不做健康體檢檢測(cè)使用。CA125對(duì)于早期卵巢癌的臨床診斷作用及價(jià)值已得到公認(rèn)。CA125含量的升高不僅可見于卵巢癌患者，而且還可見于其他腫瘤如卵巢囊腫、子宮頸炎等良性婦科疾病等[4]。

2 人附睪上皮分泌蛋白4(HE4)

在近幾年發(fā)現(xiàn)的TM中，HE4這一型的血清標(biāo)記物在正常人的血清和多種惡性腫瘤患者中未見表達(dá)，但在卵巢癌患者的血清中含量很高，故根據(jù)在不同機(jī)體內(nèi)不同的表達(dá)量，可診斷出是否患有卵巢癌。而且更值得關(guān)注的是，HE4對(duì)于早期卵巢癌的敏感度明顯高于其他的TM，若再聯(lián)合其他的TM敏感度會(huì)有不同程度的增加，但是幅度很低。所以HE4單用最佳。由此可以看出HE4的早期診斷價(jià)值[5]。

3 人上皮細(xì)胞黏附分子(Ep-CAM)

Ep-CAM 也稱為ESA或EGP40。臨床實(shí)驗(yàn)表明，腫瘤細(xì)胞會(huì)在一定條件下將Ep-CAM釋放到血液循環(huán)中，而且在惡性腫瘤的患者血清中表達(dá)強(qiáng)度遠(yuǎn)高于健康人；進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，在惡性卵巢癌患者的血清中，此類標(biāo)記物的含量也明顯高于良性腫瘤患者和健康人。但是近年來，國內(nèi)外對(duì)于此類標(biāo)記物在早期診斷卵巢癌的相關(guān)報(bào)道卻不多見[6]。

4 CA72-4

CA72-4 針對(duì)粘液性卵巢癌的診斷較為準(zhǔn)確。學(xué)者在研究中發(fā)現(xiàn)，卵巢癌患者血清中的CA72-4的含量明顯高于正常人。而聯(lián)合使用可提高其靈敏度和特異性。例如聯(lián)合血清CA72-4和CA125可提高卵巢癌的陽性檢出率，對(duì)早期診斷卵巢癌和卵巢粘液癌有重要意義。

5 人組織型激肽釋放酶6(HK6)

HK6在人體的組織和體液中廣泛存在。其可以介導(dǎo)相鄰細(xì)胞外基質(zhì)的消化，釋放及激活多種血管生成因子和生長因子，促使腫瘤細(xì)胞的生長與轉(zhuǎn)移。在近幾年的研究中發(fā)現(xiàn)，HK6在大多數(shù)的卵巢癌組織表達(dá)為陽性，且在很多早期和低度惡性腫瘤組織中含量較高。與CA125結(jié)合后其特異性和診斷敏感度均升高。HK6可作為早期卵巢癌診斷的一個(gè)良好的生物學(xué)標(biāo)志，有著重要的臨床價(jià)值[7]。

6 共刺激分子B7-14(B7-H4)

在研究中表明，卵巢癌患者血清中檢測(cè)出的B7-H4含量較健康人和良性腫瘤患者高，而聯(lián)合CA125可使早期卵巢癌診斷靈敏度提高。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，B7-H4在早期卵巢癌患者中會(huì)過于表達(dá)。各項(xiàng)研究均表明，B7-H4分子與卵巢癌的發(fā)生與發(fā)展關(guān)系密切[8]。

7 討論

卵巢癌早期癥狀不明顯，診斷出時(shí)基本上已經(jīng)是癌癥晚期，而晚期的生存率往往小于百分之三十。因此，卵巢癌若能夠在早期確診并進(jìn)行有效治療，其五年生存率大于百分之九十?？梢?，卵巢癌的早期診斷對(duì)于其預(yù)防和治療尤為重要。目前，診斷早期卵巢癌的有效方法主要是超聲和TM的測(cè)定。在本文的上述表達(dá)中，TM主要存在于機(jī)體的體液或是細(xì)胞組織中，在腫瘤細(xì)胞中會(huì)有區(qū)別于正常人體的表達(dá)，可以明確的反映出腫瘤的存在與生長。而且TM不僅可以作為早期卵巢癌的診斷標(biāo)記物，還能作為卵巢癌的療效觀察指標(biāo)。在臨床上，單一的TM對(duì)卵巢癌的診斷特異性與準(zhǔn)確性不是很高，婦科醫(yī)生還是偏向于聯(lián)合多種TM對(duì)卵巢腫瘤進(jìn)行檢測(cè)。所以聯(lián)合多種TM檢測(cè)是目前腫瘤標(biāo)志物的一個(gè)主要研究?jī)?nèi)容。

目前，對(duì)于腫瘤標(biāo)記物的研究仍處在起步階段，但隨著技術(shù)的發(fā)展，TM的研究會(huì)受到各界的重視，會(huì)越來越深入，最終為提高早期卵巢癌的診斷率提供可能。今后，研究早期卵巢癌的診斷將主要集中在尋找新的TM和其組合上，最終目的是提高卵巢癌患者的生存率，改善腫瘤患者的生存質(zhì)量，這些都需要臨床工作者長期的努力與積極的研究。

[1]夏興煥，周保成.血清4項(xiàng)標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)對(duì)卵巢癌的診斷價(jià)值[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床,2011(10):1189-1190.

[2]王耀玲，王瑞娟，王亞琴.表面等離子體共振生物傳感器在卵巢腫瘤標(biāo)志物CA125檢測(cè)中的應(yīng)用[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志,2012(2):212-214.

[3]邱梅婷，秦松樹.腫瘤標(biāo)志物在卵巢癌中的價(jià)值[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2011(24):5-7.

[4]劉君，宋靜慧，楊有蓮.聯(lián)合檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物在卵巢癌中的應(yīng)用[J].醫(yī)學(xué)綜述,2012(6):871-873.

[5]侯松林，向斌.4種腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)對(duì)卵巢癌的診斷價(jià)值[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床,2012(4):418-419.

[6]樊冬梅，史惠蓉，陳志敏，等.卵巢癌早期診斷標(biāo)志物的蛋白質(zhì)組學(xué)篩選[J].醫(yī)藥論壇雜志,2012(2):199-204.

[7]樊冬梅，何濤，周曉燕，等.同一個(gè)體多種體液用于篩選卵巢癌早期診斷標(biāo)志物的研究[J].醫(yī)藥論壇雜志,2012(1):1877-1879.

[8]樊冬梅.卵巢癌早期診斷標(biāo)志物的蛋白組學(xué)分析及GRPsiRNA對(duì)卵巢癌細(xì)胞ES2生物學(xué)效應(yīng)的研究[D].鄭州大學(xué),2010：1818-1819.