結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移外科治療的研究進(jìn)展

丁兆武 宋延軍 馬國(guó)杰

結(jié)直腸癌是全球排第3位的高發(fā)惡性腫瘤，在我國(guó)排第4位，近年來(lái)發(fā)病率逐年上升。結(jié)直腸癌最多見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位是肝臟，10%～25%的腸癌患者在門(mén)診就診時(shí)就已經(jīng)合并肝轉(zhuǎn)移，另有20%～25%的患者在腸癌術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移［1-2］。

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療方案包括手術(shù)、化療、基因治療和局部治療(射頻消融、激光消融、無(wú)水酒精注射和冷凍)等，其中手術(shù)是目前惟一能部分達(dá)到徹底治愈的手段，但僅有10%～25%的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者確診時(shí)適合于手術(shù)切除，因此，如何提高手術(shù)切除率成為改善結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移預(yù)后的關(guān)鍵。Scheels等報(bào)道434例行手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶的患者的10年的存活率是23%，20年存活率是18%，中位生存期為30個(gè)月，但那些能做手術(shù)卻沒(méi)有做的患者1年存活率只有14.2個(gè)月，983例不能做手術(shù)的患者中位生存期僅有6.9個(gè)月，達(dá)到5年生存期的人數(shù)為0［3-4］。隨著肝臟外科技術(shù)的發(fā)展，手術(shù)死亡率已下降很多。國(guó)外大的醫(yī)學(xué)中心報(bào)道，行根治性肝轉(zhuǎn)移灶切除后的死亡率為1.0%～2.8%，而術(shù)后5年存活率達(dá)26%～40%［5］。

1 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移手術(shù)適應(yīng)證和禁忌證

早期的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移手術(shù)適應(yīng)證是：①原發(fā)灶必須能根治性切除；②轉(zhuǎn)移灶應(yīng)少于3個(gè)，肝切除量必須低于50%；③患者主要臟器功能較好，能耐受手術(shù)。但Elias［6］統(tǒng)計(jì)308例患者得出結(jié)論，超過(guò)4個(gè)轉(zhuǎn)移灶的患者手術(shù)以后的5年存活率仍能達(dá)到29%。

禁忌證：①術(shù)后殘余肝臟容量不夠；②結(jié)直腸癌原發(fā)灶不能取得Ro切除；③患者心肺功能不能耐受手術(shù)；④出現(xiàn)廣泛的肝外轉(zhuǎn)移。2006年Eric Van Cutsem［7］發(fā)表的關(guān)于大腸癌肝轉(zhuǎn)移治療的歐洲共識(shí)中提出即便出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移，只要能切除，就不再列為禁忌證。因此，近期的觀(guān)點(diǎn)是只要能保證手術(shù)的安全性和徹底性，對(duì)于超過(guò)4個(gè)肝轉(zhuǎn)移灶的患者，只要轉(zhuǎn)移灶范圍局限，殘余肝臟超過(guò)30%，肝功代償性好，仍應(yīng)選擇手術(shù)切除。

2 結(jié)直腸癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移按肝轉(zhuǎn)移灶發(fā)現(xiàn)的時(shí)間，可分為同時(shí)性和異時(shí)性，結(jié)腸癌術(shù)后6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移稱(chēng)異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移。

當(dāng)同時(shí)發(fā)現(xiàn)大腸癌和肝轉(zhuǎn)移，是否做同期切除尚存在爭(zhēng)議。這與大腸癌的生物學(xué)特性有關(guān)，對(duì)于同時(shí)性大腸癌肝轉(zhuǎn)移的處理不主張一期手術(shù)的認(rèn)為同時(shí)性大腸癌肝轉(zhuǎn)移一期切除的手術(shù)死亡率顯著增加，肝切除應(yīng)在大腸癌切除3個(gè)月之后進(jìn)行［8］。但也有不同觀(guān)點(diǎn)，2003年Martin等［9］報(bào)道了一組240例患者的資料，其中134例行一期的原發(fā)病灶加肝轉(zhuǎn)移灶切除，106例在原發(fā)灶切除以后半年內(nèi)再行肝轉(zhuǎn)移灶的切除，兩組的存活率及圍手術(shù)期死亡率相近，但一期切除組的并發(fā)癥發(fā)生率甚至比分期切除組更低，因此認(rèn)為同期切除較安全。Chua［10］報(bào)道一組96例患者的資料，兩組并發(fā)癥出現(xiàn)的概率分別是53%和41%(P=0.25)，肝轉(zhuǎn)移灶切除后的無(wú)病中位生存期(DFS)分別為13個(gè)月和13個(gè)月(P=0.53)，中位生存期為27個(gè)月和34個(gè)月(P=0.52)。另外Peetem等［11］的研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者原發(fā)灶切除后肝轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞凋亡和增殖比例失衡，腫塊生長(zhǎng)明顯加速。

對(duì)于肝轉(zhuǎn)移重（轉(zhuǎn)移灶多于3個(gè)，轉(zhuǎn)移灶較大，屬于可做可不做的一類(lèi)），原發(fā)灶較早的患者也有采用先切肝臟轉(zhuǎn)移灶的方法，但也存在原發(fā)灶進(jìn)展和化療肝損害問(wèn)題，并缺少大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果。隨著技術(shù)的進(jìn)步，一期切除可能更容易被醫(yī)患接受。

3 外科治療

3.1 術(shù)前輔助化療

術(shù)前是否行新輔助化療？對(duì)于病灶不可切除的患者實(shí)施新輔助化療，意見(jiàn)較統(tǒng)一。Folfox或Folfiri的化療，對(duì)40%～50%的肝轉(zhuǎn)移患者有效［12］。2008年ASCO和ESMO上報(bào)告的Crystal和Opus研究顯示，愛(ài)必妥聯(lián)合化療在直腸癌病變K-ras陽(yáng)性的患者中，可以使療效提高到77%。

但對(duì)于Ⅰ期可切除的肝轉(zhuǎn)移病灶，是直接手術(shù)還是先采用新輔助化療一直存在不同意見(jiàn)。支持術(shù)前行新輔助的認(rèn)為：對(duì)于肝轉(zhuǎn)移病灶可切除患者，新輔助治療可提高R0手術(shù)的機(jī)會(huì)，增加術(shù)后殘余肝臟的體積，殺滅微轉(zhuǎn)移病灶，增加根治切除率。并為術(shù)后選擇化療方案和預(yù)后評(píng)估提供依據(jù)，可以測(cè)試轉(zhuǎn)移病灶對(duì)化療的應(yīng)答；對(duì)于化療期間病情進(jìn)展的患者，可排除手術(shù)的可能性，而對(duì)于化療有應(yīng)答的腫瘤應(yīng)采取更積極的治療。2007年ASCO會(huì)議上Nordlinger 報(bào)道了可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者接受?chē)中g(shù)期FOLFOX4化療，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)27%，提示術(shù)前新輔助治療有助于提高療效［13］。EORTC40983的臨床試驗(yàn)提示術(shù)前化療的死亡率低于1%，雖有并發(fā)癥，但是可以接受的、可逆的；而且不增加圍手術(shù)期死亡率，術(shù)前6個(gè)周期以?xún)?nèi)的FOLFOX被證實(shí)是可行的。該研究不足之處是圍手術(shù)期化療與單純手術(shù)相比，對(duì)照組為完全空白組。不能回答術(shù)前或術(shù)后化療何者是主要因素。而以手術(shù)加術(shù)后化療作為對(duì)照組的研究尚無(wú)結(jié)果［14］。但Benoist［15］研究了586例行化療的大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，其中有38例（6%）最少有1個(gè)肝轉(zhuǎn)移灶徹底緩解，66個(gè)轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行影像學(xué)檢查結(jié)果為消失，影像學(xué)檢查結(jié)束1個(gè)月后手術(shù)探查，66個(gè)消失的轉(zhuǎn)移灶中有20個(gè)術(shù)中肉眼可以看到有癌灶殘留，在手術(shù)中沒(méi)能發(fā)現(xiàn)病灶的有46個(gè)，在46個(gè)消失的癌灶中按預(yù)定方案切除了15例，居然有12個(gè)（80%）病理可見(jiàn)癌細(xì)胞殘留，另外對(duì)31個(gè)未能行切除癌灶的患者連續(xù)觀(guān)察，有23個(gè)（74%）癌灶在1年內(nèi)復(fù)發(fā)，實(shí)際上有83%的病例在化療后評(píng)價(jià)為完全緩解但是并未達(dá)到病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，復(fù)發(fā)在一年內(nèi)出現(xiàn)，因此手術(shù)R0切除是必須的，但是由于病灶肉眼不能看到，外科醫(yī)生不能明確定位，所以手術(shù)很難達(dá)到切除完全，那些原來(lái)能夠根治性切除的病例最終達(dá)不到R0標(biāo)準(zhǔn)。

Bismuth研究得出結(jié)論，化療降期后二期獲得手術(shù)機(jī)會(huì)的患者在根治術(shù)后有70%會(huì)出現(xiàn)肝臟復(fù)發(fā)，明顯高于初始即能夠切除的患者，理由可能為化療以后影像檢查消失，但又達(dá)不到病理學(xué)的完全緩解標(biāo)準(zhǔn)。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，29例可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者FOLFIRI新輔助化療期間，5例因出現(xiàn)新的肝外轉(zhuǎn)移而未能接受手術(shù)，Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為22%［16］。

另外Behrns［17］對(duì)化療后出現(xiàn)脂肪變性與肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后并發(fā)癥和死亡率的相關(guān)性進(jìn)行對(duì)比研究，共入組135例患者，接受結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者不少于4個(gè)肝段的切除，其中有56例輕度脂肪變性，7例顯著（中度）脂肪變性，結(jié)果顯示脂肪變性的患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率明顯升高。所以對(duì)于交界性可切除(M1b)的患者是否應(yīng)放寬手術(shù)指征可能是臨床醫(yī)生需要考慮的。

3.2 手術(shù)治療

盡管手術(shù)是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的首選治療方案，但是只有10%～20%的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者適合手術(shù)切除［18］，因此提高手術(shù)切除率成為改善結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移預(yù)后的關(guān)鍵。常見(jiàn)方法如下。

3.2.1 新輔助化療 對(duì)無(wú)法一期手術(shù)切除的患者采用轉(zhuǎn)化治療--新輔助化療，10%～20%的患者可在病灶縮小后獲得二期手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，并獲得34%的5年生存率［19］。

3.2.2 肝段或肝葉切除術(shù) 結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)可以?xún)H僅只有肝轉(zhuǎn)移表現(xiàn)，所以對(duì)于單個(gè)或數(shù)個(gè)小的肝轉(zhuǎn)移癌而無(wú)其他部位轉(zhuǎn)移的患者，肝葉切除有治愈可能。2005年P(guān)awlik對(duì)一組557例的患者進(jìn)行了RCT的研究，結(jié)果顯示45例切緣陽(yáng)性、129例切緣在1mm～4mm、85例切緣在5mm～9mm和298例切緣≥1cm患者的5年存活率分別為17.1%、62.3%、71.1%和63.0%，復(fù)發(fā)率分別為51%、39%、41%和39%，并且認(rèn)為只要切緣是陰性，就可認(rèn)為是根治手術(shù)［20］。根治性肝切除術(shù)比非根治性肝切除術(shù)預(yù)后要好。因此，要盡量行根治性肝切除術(shù)，并且切除范圍盡可能包括腫瘤外10mm的正常肝組織。而解剖性切除(標(biāo)準(zhǔn)肝葉、肝段切除)或非解剖性切除(楔型切除、挖除等)哪個(gè)效果更好尚無(wú)定論。對(duì)于原發(fā)灶未能控制、肝臟廣泛轉(zhuǎn)移、切除后肝功能不能維持的禁忌做肝葉切除術(shù)。

3.2.3 合并肝外轉(zhuǎn)移的手術(shù) 有研究［21］發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性肝癌患者伴有肺部的1～2處轉(zhuǎn)移，肺部病灶經(jīng)同時(shí)或后續(xù)切除后，至少有25%的5年生存率。而Elias等［22］對(duì)75例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤合并肝外病變患者進(jìn)行肝切除，術(shù)后3、5年生存率達(dá)到了45%和28%。

3.2.4 聯(lián)合門(mén)靜脈栓塞(PVE)的肝臟切除 對(duì)于異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移殘留肝臟容積小于30%的患者，是肝臟手術(shù)的禁忌證，可采用PVE使預(yù)期殘留肝臟肥大至安全體積，從而提高手術(shù)的安全性。

3.2.5 術(shù)中聯(lián)合射頻治療 經(jīng)皮射頻消融治療是用影像引導(dǎo)技術(shù)導(dǎo)入熱傳導(dǎo)探頭，使得組織凝固壞死而達(dá)到治療腫瘤的目的，現(xiàn)已用于治療原發(fā)性肝癌、肝轉(zhuǎn)移癌和骨髓的惡性腫瘤等。其優(yōu)點(diǎn)是可以實(shí)時(shí)的影像傳導(dǎo)，患者可以不住院。Abdalla等［23］報(bào)道：?jiǎn)渭兪中g(shù)切除(R0切除)的4年存活率為65%，手術(shù)切除左側(cè)的肝轉(zhuǎn)移灶，另右側(cè)肝轉(zhuǎn)移灶聯(lián)合應(yīng)用射頻治療，4年存活率為36%，而單用射頻治療的4年存活率僅為22%。因此，對(duì)無(wú)法行根治性切除的肝轉(zhuǎn)移灶，或分布太廣的轉(zhuǎn)移灶采取手術(shù)切除一側(cè)主要的轉(zhuǎn)移灶，聯(lián)合射頻消融治療剩余的、較小的轉(zhuǎn)移灶，對(duì)外科醫(yī)生來(lái)說(shuō)，是一種不得已的辦法。

3.2.6 肝轉(zhuǎn)移術(shù)后肝內(nèi)復(fù)發(fā)的再手術(shù) 轉(zhuǎn)移性肝癌手術(shù)切除后患者的肝臟再生儲(chǔ)備功能良好，而且，有10%～15%的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的患者僅發(fā)展為孤立肝轉(zhuǎn)移灶或可切除的肝外轉(zhuǎn)移灶。因此許多學(xué)者認(rèn)為只要符合肝轉(zhuǎn)移癌切除術(shù)指征，再次積極肝切除仍可顯著延長(zhǎng)患者生存期。

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者手術(shù)切除后65%～80%將復(fù)發(fā)，其中20%～30%為肝臟復(fù)發(fā)，對(duì)于術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，如果評(píng)價(jià)為“可切除”，可以再次手術(shù)切除，術(shù)后5年生存率近似于初次切除者。

綜上所述，外科切除是目前治愈結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的最好療法。隨著結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移多學(xué)科綜合治療的推進(jìn)，必將推動(dòng)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療的進(jìn)展，目前，以外科手術(shù)為主的多學(xué)科的綜合治療是國(guó)際上推薦的治療模式。越來(lái)越臨床試驗(yàn)表明，多學(xué)科綜合治療優(yōu)于單一治療。對(duì)就診的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者應(yīng)根據(jù)腫瘤的不同階段，結(jié)合全身情況，制定出適合的治療方案，改善患者預(yù)后，延長(zhǎng)生存期。

［1］Brooks AJ,Wang F,Alfredson M,et al.Synchronous liver resection and cryotherapy for colorectal metastases:survival analysis［J］.Surgeon,2005,3(4):265-268.

［2］Ballantyne GH,Quin J.Surgical treatment of liver metastases in patients with colorectal cancer［J］.Cancer,1993,71(suppl 12):4252-4266.

［3］Scheele J,Stang R,Altendorf-Hofmann,et al.Resection of colorectal liver metastases［J］.World J Surg,1995,19:59-71.

［4］Sadahiro s,Suzuki T,Ishikawa K,et al.Recurrence patterns after curative resection of colorectal cancer in patients followed for aminimum of ten years［J］.Hepatogastroenterology,2003,50(53):1362-1366.

［5］Bentrem DJ,DeMatteo liP,Blumgart LIt.Surgical therapy formetastatic disease to the liver［J］.Ann Bey Med,2005,56:139-156.

［6］Elias D,Liberale G,Vernerey D,et al.Hepatic and extrahepatic colorectal metastases：when resectable，their localization does not matter，but their total number has a prognostic effect［J］.Ann Surg Oneol,2005,12(11):900-909.

［7］Van Cutsem E,Nordlinger B,Adam R,et al.Towards a pan2Eu2 ropean consensus on the treatment of patients with colorectal liver metastases［J］.Eur J Cancer,2006,42(14):2212-2221.

［8］Bo lton JS,Fuhrman GM.Survival after resection of multiplebilobar hepatic metastases from co lo rectal carcinoma［J］.A nn Surg,2000,231(5):743-751.

［9］Martin R,Paty P,Fong Y,et al.Simultaneous liver and colorectal resections are safe for synchronous coloreetal fiver metastasis［J］.J Am Coil Surg,2003,197(2):233-241.

［10］Chua HK,Sondenaa K,Tsiotos GG,et al.Concurrent vs.staged colectomy and hepateetomy for primary colorectal cancer with synchronous hepatic iYlela$tases［J］.Dis Colon Rectum,2004,47(8):1310-1316.

［11］Peeters CF,De Waal RM,Wobbes T,et al.Outgrowth of human liver matastases after resection of the primary colorectal tumor:a shift in the balance between apoptosis.and proliferation［J］.Int J Cancer,2006,119(6):1249-1253.

［12］Lichman L The role of chemotherapy in the curative treatment of patients with liver metastases from colorectal cancer［J］.Surg Oncol Clin N Am,2007,16:537-556.

［13］Oshowo A,Gillams AR,Lees WR,et al.Radiofrequency ablation extends the scope of surgery in colorectal liver metastasis［J］.Eur J Surg Oncol,2003,29(8):244-247.

［14］Folp recht G,Grothey A,Alberts S,et al.Neoadjuvant treatment of unresectable colorectal liver metastases:correlation between tumour response and resection rates［J］.Ann Oncol,2005,16(8):1311-1319.

［15］Benoist S,Brouquet A,Penna C,et al.Complete response of colorectal liver metastases after chemotherapy: Does it mean cure?［J］.J Clin Oncol,2006,24(24):3939-3945.

［16］Bathe OF,Dowden S,Sutherland F,et al.Phase Ⅱ study of neoadjuvant5-FU+leucovorin+CPT—11 in patients withrespectable liver metastases from colorectal adenocarcinom［J］.BMc Cancer,2004,4:32.

［17］Bokemeyer C,Bondarenko I,Hartmann JT,et al.KRAS statusand efficacy of first- line treatment of patients with metastatic colorectal cancer(mCRC) with FOLFOX with or without cetuximab:The OPUS experience［J］.J Clin Oncol,2008,26(suppl):178.

［18］ Adam R.Current surgical strategies for the treatment of colorectal cancer liver metastases［J］.Eur J Cancer,2004,2(Suppl):21-26.

［19］Adam R.Chemotherapy and surgery：new perspectives On the treatment of unresectable liver metastases［J］.AnnOncol,2003,l4(suppl 2):13-16.

［20］Pawlik TM,Scoggins CR,ZorziD,et al.Effect of surgical margin status on survival and site of recurrence after hepatic resection for colorectal metastases［J］.Ann Surg,2005,241(5):715-722.

［21］LorenzM,Staib2Sebler E,et al.Surgical resection of liver metastases of colorectal carcinoma: short and long - term Results［J］.Sem in Oncol,2000,27(5 Supp l 10):112-119.

［22］Elias D,Sidefis L,Pocard M,et al.Results of RO resection for colorectal liver metastases associated with extrahepatic disease［J］.Ann Surg Oncol,2004,11(3):274-280.

［23］Abdalla EK,Vauthey JN,Ellis LM,et al.Recurrence and outcomes following hepatic resection，radiofrequency ablation，and combined resection／ablation for colorectal liver metastases［J］.Ann Surg,2004,239(6):818-827.