TGF-β在卵巢癌中作用的研究進(jìn)展

高 娜綜述，吳 濤審校

(1.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，遼寧大連116011;2.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤科，遼寧大連116027)

TGF-β在卵巢癌中作用的研究進(jìn)展

高 娜1綜述，吳 濤2審校

(1.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，遼寧大連116011;2.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤科，遼寧大連116027)

體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示TGF-β信號(hào)通路作為腫瘤抑制基因，在人類(lèi)卵巢癌中常常發(fā)生遺傳突變和表觀(guān)遺傳修飾而失活，喪失對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用，反過(guò)來(lái)卵巢癌細(xì)胞分泌TGF-β增加，通過(guò)多種機(jī)制促進(jìn)侵襲和轉(zhuǎn)移。針對(duì)TGF-β及其信號(hào)通路相關(guān)分子，大量的靶向治療藥物逐漸被開(kāi)發(fā)應(yīng)用，在不久的將來(lái)，抗TGF-β治療將成為眾多腫瘤治療新方案之一。本文就TGF-β信號(hào)通路與卵巢癌發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移的關(guān)系進(jìn)行綜述。

卵巢腫瘤;轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子;Smads;轉(zhuǎn)移;腫瘤抑制基因

卵巢癌是婦科三大惡性腫瘤之一，死亡率居首位，發(fā)病隱匿，缺乏有效的篩查手段，往往發(fā)現(xiàn)時(shí)已是晚期，多年來(lái)晚期卵巢癌生存率一直徘徊在30%以下，如果卵巢癌能夠早期發(fā)現(xiàn)并治療，其生存率可以提高到70～90%［1］。為尋求有效的診斷和治療方案，卵巢癌發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制一直是婦科腫瘤基礎(chǔ)與臨床研究探索的重點(diǎn)。

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor-β， TGF-β)屬于TGF-β生長(zhǎng)因子超家族，是一類(lèi)功能復(fù)雜的細(xì)胞因子。因?yàn)樵隗w外實(shí)驗(yàn)中能夠誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化而被發(fā)現(xiàn)，隨后的研究發(fā)現(xiàn)TGF-β通過(guò)自分泌/旁分泌途徑廣泛參與胚胎發(fā)育及機(jī)體的各種病理生理過(guò)程，對(duì)多種組織細(xì)胞的增殖、分化和細(xì)胞活化有重要調(diào)節(jié)作用。通常TGF-β對(duì)正常上皮細(xì)胞發(fā)揮生長(zhǎng)抑制作用，但在腫瘤的發(fā)展中扮演著雙重角色:早期對(duì)多種腫瘤細(xì)胞起著生長(zhǎng)抑制的作用，而在晚期腫瘤細(xì)胞則表現(xiàn)出耐受TGF-β的生長(zhǎng)抑制作用，分泌更多的TGF-β促進(jìn)腫瘤的發(fā)展及轉(zhuǎn)移。本文就TGF-β在卵巢癌發(fā)生和侵襲、轉(zhuǎn)移方面的研究進(jìn)展做一綜述。

1 TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

TGF-β是以大分子無(wú)活性的蛋白前體形式由正常細(xì)胞和轉(zhuǎn)化細(xì)胞分泌的，需激活后才能發(fā)揮其生物學(xué)活性。TGF-β信號(hào)從細(xì)胞膜傳入細(xì)胞核，經(jīng)歷配體-受體-細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子-基因表達(dá)-細(xì)胞生長(zhǎng)抑制、分化或凋亡組成的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。

1.1 TGF-β及其受體家族

哺乳動(dòng)物組織中存在3種TGF-β亞型:TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3，其中TGF-β1最為重要。TGF-β受體(transforming growth factorβ receptor，TβR)有3種形式，即 TβRⅠ、TβRⅡ、TβRⅢ型。TβRⅠ和TβRⅡ是跨膜絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，可通過(guò)磷酸化轉(zhuǎn)錄因子Smad蛋白啟動(dòng)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)。一般認(rèn)為，TGF-β首先直接與TβRⅡ結(jié)合，后者再磷酸化Ⅰ型受體近膜GS區(qū)的絲-蘇氨酸殘基，激活TβRⅠ，形成TβRⅡ-TGF-β-TβRⅠ三聚體復(fù)合物。

1.2 Smads家族與TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

Smads蛋白家族是把TGF-β與其受體結(jié)合后產(chǎn)生的信號(hào)從胞質(zhì)傳導(dǎo)到細(xì)胞核內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。在哺乳類(lèi)中共發(fā)現(xiàn)了8種不同的Smads蛋白，按其功能可分為3類(lèi):(1)受體活化型Smads，包括Smad2和Smad3;(2)共同中介型Smads，在人類(lèi)只有Smad4，活化的Smad2和Smad3對(duì)Smad4具有高度親和力，可迅速形成Smad2/3-4功能型三聚體復(fù)合物，該復(fù)合物由胞漿易位至細(xì)胞核內(nèi)，調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄;(3)抑制型Smads，包括Smad6和Smad7。Smad7可通過(guò)與I型受體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，阻止Smad2和Smad3的磷酸化和Smad2/3-4異源復(fù)合物的形成，對(duì)TGF-β信號(hào)通路進(jìn)行負(fù)調(diào)控，也可以促進(jìn)Smad2和Smad3的降解。

另外，除Smads通路外，TGF-β還可以激活其它細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，包括MAPKs，PI3K，Ras超家族小GTP酶類(lèi)等［2］。這些替代通路通常發(fā)揮調(diào)節(jié)Smad通路、介導(dǎo)其它細(xì)胞因子的信號(hào)傳導(dǎo)作用［3］。

2 TGF-β與卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展

2.1 基因突變

TGF-β信號(hào)通路相關(guān)的2種受體和3種Smads蛋白編碼基因存在多種突變，這些突變與腫瘤發(fā)生相關(guān)，同時(shí)配體表達(dá)調(diào)節(jié)異常在腫瘤中也常見(jiàn)。多數(shù)卵巢腫瘤起源于卵巢表面的單層上皮——生發(fā)上皮，TGF-β對(duì)正常卵巢生發(fā)上皮具有生長(zhǎng)抑制作用，卵巢癌中TGF-β基因突變或表達(dá)改變比較常見(jiàn)，這些突變或改變影響了TGF-β信號(hào)通路活性，使腫瘤細(xì)胞喪失對(duì)TGF-β生長(zhǎng)抑制作用的反應(yīng)性，被認(rèn)為是卵巢腫瘤發(fā)生和進(jìn)展的部分機(jī)制。

2.1.1 TGF-β受體突變

TβRII基因激酶編碼部分包含特殊的短小核苷酸重復(fù)序列(多聚腺嘌呤片段)，這部分序列常常發(fā)生DNA復(fù)制錯(cuò)誤，產(chǎn)生突變型受體，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，也稱(chēng)作微衛(wèi)星不穩(wěn)定性。這種類(lèi)型突變常發(fā)生于腺瘤向腺癌轉(zhuǎn)化過(guò)程中，常見(jiàn)于結(jié)腸癌。Manderson等［4］研究發(fā)現(xiàn)卵巢癌標(biāo)本TβRII基因多聚腺嘌呤片段存在10 bp的缺失突變。Antony ML等［5］對(duì)38例人類(lèi)卵巢癌組織標(biāo)本進(jìn)行分析，22%病例存在TβRII第3外顯子多聚腺嘌呤片段缺失。TβRI基因也常發(fā)生移碼或缺失突變，上述研究中同時(shí)發(fā)現(xiàn)27%的病例TβRⅠ基因第1外顯子存在45 bp的核苷酸缺失。Wang D等［6］對(duì)32例卵巢癌標(biāo)本進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)10例(31.3%)TβRI基因第5外顯子第276～277密碼子存在移碼突變，這種突變可能導(dǎo)致TβRI和P53蛋白表達(dá)減少或缺失。

2.1.2 Smad基因突變

Smad基因編碼的蛋白質(zhì)分子進(jìn)化上由保守的氨基(N)端(MH1)和羧基(C)端(MH2)結(jié)構(gòu)域及中間富含脯氨酸的高變連接區(qū)組成。MH1主要參與細(xì)胞內(nèi)定位、DNA結(jié)合及蛋白之間的相互作用，連接區(qū)主要是接受其它信號(hào)激酶的磷酸化作用，而MH2則是主要的蛋白之間相互作用結(jié)構(gòu)域。Smads家族成員結(jié)構(gòu)上的相似性主要集中在MH1和MH2結(jié)構(gòu)域。

目前研究表明，Smads發(fā)生缺失、錯(cuò)義、無(wú)義等基因突變主要集中在MH2結(jié)構(gòu)域，在Samds家族中，只有Smad2和Smad4的基因突變?cè)谌祟?lèi)腫瘤中被證實(shí)，而且已被確定為腫瘤抑制基因。

Smad2基因單獨(dú)MH2結(jié)構(gòu)域中點(diǎn)突變首先是在結(jié)直腸癌中明確的，抑制Smad2磷酸化，同時(shí)抑制Smad2和Smad3的轉(zhuǎn)錄活性。另外多個(gè)MH1和MH2結(jié)構(gòu)域的點(diǎn)突變可以導(dǎo)致蛋白不穩(wěn)定性，導(dǎo)致突變體Smad2蛋白迅速被降解，從而中斷正常的信號(hào)傳導(dǎo)［7］。如果沒(méi)有Smad2，細(xì)胞就能逃避TGF-β調(diào)節(jié)的生長(zhǎng)抑制而發(fā)生癌變。目前對(duì)包括卵巢癌的多種腫瘤研究中，均未發(fā)現(xiàn) Smad3基因突變［8］。Wang D等［6］研究發(fā)現(xiàn)37.5%(12/32)卵巢癌標(biāo)本Smad2基因第4外顯子突變，第2內(nèi)含子多聚嘧啶區(qū)2 bp片段缺失。Lassus H等［9］對(duì)64例漿液性卵巢癌和9例粘液性卵巢癌進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)59%漿液性癌和11%粘液性癌染色體18q12.3-q23存在等位基因缺失，免疫組化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)28%的漿液性卵巢癌Smad4和Smad2蛋白表達(dá)缺失。Antony ML等［5］在卵巢癌標(biāo)本中沒(méi)有檢測(cè)到Smad2和Smad4的基因突變，但38例卵巢癌中卻有8例表現(xiàn)Smad4蛋白表達(dá)缺失，同時(shí)Smad2和Smad3蛋白表達(dá)正常;Smad4蛋白缺失導(dǎo)致Smads蛋白DNA結(jié)合能力下降，最終調(diào)節(jié)卵巢癌下游靶基因的表達(dá)改變。

2.2 表觀(guān)遺傳修飾

基因的表達(dá)不僅取決于基因本身，還取決于不改變基因序列的表觀(guān)遺傳修飾(epigenetic modification)。DNA甲基化和組蛋白修飾是表觀(guān)遺傳修飾的主要方式。正常的DNA甲基化對(duì)于維持機(jī)體的正常功能是必需的，異常的甲基化則會(huì)引發(fā)疾病甚至腫瘤的發(fā)生。在人類(lèi)腫瘤細(xì)胞株中發(fā)現(xiàn)許多腫瘤相關(guān)基因5’端啟動(dòng)子區(qū)的CpG島發(fā)生了高甲基化，或是重復(fù)序列如衛(wèi)星DNA的甲基化程度降低。乙酰化是組蛋白修飾的重要方式，對(duì)于維持組蛋白的功能和DNA的轉(zhuǎn)錄是必需的。組蛋白乙?；氖Ш鈱⒁鹣鄳?yīng)的染色體結(jié)構(gòu)和基因轉(zhuǎn)錄水平的改變，并影響細(xì)胞周期、分化及凋亡，可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。但DNA甲基化和組蛋白的乙?；强赡娴?，這為腫瘤的治療提供了樂(lè)觀(guān)的前景。

有研究顯示卵巢癌中腫瘤抑制基因被沉默［10］，因此推測(cè)卵巢癌中TGF-β信號(hào)通路可能被表觀(guān)遺傳修飾破壞。兩種卵巢癌細(xì)胞系OVCAR-3和ES-2，經(jīng)化療藥物作用后進(jìn)行全基因組甲基化作用差異分析，篩選出的基因中 TGF-β1是最常見(jiàn)的，ES-2表現(xiàn)啟動(dòng)子整體甲基化，OVCAR-3則是部分甲基化，化學(xué)藥物可以逆轉(zhuǎn)TGF-β1基因沉默。60.5%(23/38)的卵巢癌和27.8%(5/18)的交界性卵巢腫瘤標(biāo)本可以檢測(cè)到TGF-β1甲基化，而正常卵巢組織中檢測(cè)不到［11］。為了解釋卵巢癌中DNA甲基化的生物學(xué)與臨床關(guān)聯(lián)性，Matsumura N等［12］對(duì)39個(gè)細(xì)胞系及17例原代培養(yǎng)標(biāo)本進(jìn)行芯片分析，分為加或不加DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑處理。在不加DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑處理組，檢測(cè)43個(gè)候選基因，均發(fā)現(xiàn)甲基化作用，這些基因中多與TGF-beta信號(hào)通路相關(guān)，經(jīng)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑處理后，TGF-beta信號(hào)通路活性增強(qiáng)，這43個(gè)基因與TGF-β信號(hào)通路活性顯著相關(guān)，且按年齡分層有顯著差異，提示隨著年齡增加的表觀(guān)遺傳修飾積累與卵巢癌發(fā)生相關(guān)。更多關(guān)注表觀(guān)遺傳修飾的作用，將有助于人們對(duì)腫瘤抑制基因TGF-β的深入了解。

3 TGF-β與卵巢癌的侵襲轉(zhuǎn)移

3.1 TGF-β對(duì)卵巢癌侵襲轉(zhuǎn)移的促進(jìn)作用

正常卵巢上皮(生發(fā)上皮)細(xì)胞和間質(zhì)均表達(dá)TGF-β3種亞型和TβRII，TGF-β對(duì)正常卵巢上皮具有生長(zhǎng)抑制作用，防止過(guò)度增生。人類(lèi)上皮性卵巢癌來(lái)源于卵巢生發(fā)上皮，主要是上皮成分表達(dá)TGF-β1，TGF-β2，TGF-β3和TβRII，卵巢癌間質(zhì)成分僅有很少量或者沒(méi)有表達(dá)［13-14］。TGF-β作為抑制增殖的細(xì)胞因子，卻在多種人類(lèi)腫瘤或腫瘤細(xì)胞系中表達(dá)增高，在親本細(xì)胞(正常卵巢上皮細(xì)胞)和轉(zhuǎn)化細(xì)胞(卵巢癌細(xì)胞)中發(fā)揮的作用不同，卵巢癌細(xì)胞對(duì)TGF-β的抗增殖作用喪失反應(yīng)性，而同時(shí)TGF-β卻可以促進(jìn)晚期卵巢癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，其機(jī)制不清楚［10］。

晚期卵巢癌患者血清中TGF-β水平顯著高于正常對(duì)照組［15］。腹膜轉(zhuǎn)移是晚期卵巢癌最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移途徑，也是很重要的預(yù)后因素，研究發(fā)現(xiàn)相對(duì)于原發(fā)病灶，人類(lèi)卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移灶的TGF-β信號(hào)通路活性更強(qiáng)，TβRⅡ和磷酸化的Smad2表達(dá)均上調(diào)。經(jīng)重組TGF-β1處理，鼠卵巢癌細(xì)胞系HM-1侵襲能力增強(qiáng)，應(yīng)用TGF-β通路抑制劑A-83-01處理后，細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力及吸附能力均被抑制［16］。體外培養(yǎng)7種卵巢癌細(xì)胞系DOV-13、OVCA420、429、432、433、OVCA10和OVCA208，經(jīng)TGF-beta處理后，7種細(xì)胞的侵襲能力均顯著增加，OVCA420、433和DOV-13細(xì)胞 MMP的表達(dá)增加，MMP抑制劑GI12947可中和這種侵襲促進(jìn)作用。TGF-β對(duì)卵巢癌細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)能力沒(méi)有影響，只增加DOV-13的粘附作用［17-18］。經(jīng)腺病毒載體轉(zhuǎn)染重組TGF-β1 cDNA，編碼有生物活性的TGF-β1分子，可以恢復(fù)卵巢癌細(xì)胞系OVCAR3的TGF-β1自分泌生長(zhǎng)抑制回路，發(fā)揮體外生長(zhǎng)抑制作用;而且體外轉(zhuǎn)染細(xì)胞喪失了裸鼠體內(nèi)致瘤性［19］。

3.2 促進(jìn)侵襲轉(zhuǎn)移的機(jī)制

TGF-β通過(guò)一系列的細(xì)胞機(jī)制促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移，包括癌細(xì)胞本身和細(xì)胞外基質(zhì)，成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞等腫瘤間質(zhì)細(xì)胞。TGF-β通過(guò)降調(diào)節(jié)上皮性分子標(biāo)記EMTE-鈣粘蛋白(E-cadherin)、特異性角蛋白和ZO-1的表達(dá)，上調(diào)間質(zhì)標(biāo)記分子纖連蛋白及其降解產(chǎn)物、α-平滑肌肌動(dòng)蛋白及波形蛋白等，誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelialmesenchymal transition，EMT)［17，20-21］，創(chuàng)造有利于腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的細(xì)胞外基質(zhì)，TGF-β誘導(dǎo)MMP2、MMP9的表達(dá)，促進(jìn)基底膜的降解［22］，抑制腫瘤細(xì)胞表面T細(xì)胞識(shí)別或者活化相關(guān)分子表達(dá)，抑制T免疫應(yīng)答，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視作用［23］，TGF-β間接誘導(dǎo)VEGF的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤血管形成。

4 展望

針對(duì)TGF-β及其信號(hào)通路相關(guān)分子，大量的靶向治療藥物逐漸被開(kāi)發(fā)應(yīng)用。TβRI/ALK5激酶特異性抑制劑，克服了早期同類(lèi)藥物特異性差的問(wèn)題，已進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)［24-25］。相對(duì)于激酶抑制劑，抗TβRII中和抗體在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示了更好療效，并且沒(méi)有明顯的副作用，抗Smad制劑正在研發(fā)中，可能會(huì)有更好的應(yīng)用前景［8］。針對(duì)TGF-β2的反義寡核苷酸制劑AP 12009已經(jīng)被批準(zhǔn)用于腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤的臨床治療，在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中對(duì)復(fù)發(fā)性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的療效優(yōu)于化學(xué)治療方案，目前正在進(jìn)行胰腺癌和惡性黑色素瘤的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)［26-27］。期待新的靶向藥物也早日應(yīng)用于卵巢癌的治療。在不久的將來(lái)，抗TGF-β治療將成為眾多腫瘤治療新方案之一，為人類(lèi)最終攻克腫瘤做出貢獻(xiàn)。

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Actions of TGF-β in human ovarian cancer

GAO Na1，WU Tao2
(1.Departmen of Obsteterics and Gynecology，the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University，Dalian 116011，China;2.Department of Oncology，the Second Affiliated Hospital of Dalian Medical University，Dalian 116027，China)

In this review we try to provide an authoritative account of the action of TGF-β and some of its relative cytokines during ovarian tumor formation，progression and metastasis.Transforming growth factor-beta(TGF-beta)is a secreted polypeptide that signals via receptor serine/threonine kinases and intracellular Smad effectors.TGF-beta inhibits proliferation and induces apoptosis in various cell types，and accumulation of loss-of-function mutations in the TGF-beta receptor or Smad genes classify the pathway as a tumor suppressor in humans.On the other hand，human ovarian tumor overproduce TGF-beta whose autocrine and paracrine actions promote tumor cell invasiveness and metastasis.Current clinical approaches aim at establishing novel cancer drugs whose mechanisms target the TGF-beta pathway.In conclusion，TGF-beta signaling is intimately implicated in ovarian tumor development and contributes to all cardinal features of tumor cell biology.

ovarian tumor;TGF-beta;Smads;metastasis;tumor suppressor

R737.31

A

1671-7295(2012)04-0409-05

2012-01-31;

2012-06-05

高娜(1975-)，女，遼寧大連人，博士，主治醫(yī)師。E-mail:gaona2001@163.com

吳濤，副教授，博士。E-mail:wuyihong 97@163.com