臨床思維指導(dǎo)下的癌痛藥物治療

王元，楊 懿，朱 斌，余 波，翟 青（1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院藥劑科，上海0003；.復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 0003；3.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院麻醉科，上海 0003）

隨著發(fā)病率逐年上升，惡性腫瘤已經(jīng)成為了威脅人類健康的最大敵人。疼痛是腫瘤患者尤其是晚期患者常見的癥狀，不僅嚴(yán)重影響腫瘤患者的生活質(zhì)量，并且會(huì)對(duì)治療產(chǎn)生負(fù)作用。藥物治療是緩解、控制癌痛的重要方法之一。但目前仍有大約1/3的癌癥患者對(duì)疼痛治療不足或根本沒有治療，另一方面又在鎮(zhèn)痛藥物濫用現(xiàn)象。為規(guī)范、合理、個(gè)體化地制訂癌痛患者藥物治療方案，就必須以藥物治療的臨床思維為指導(dǎo)，從疾病、患者、藥物3個(gè)方面綜合分析具體病例的臨床資料，才能提高癌痛治療效果，降低藥物不良反應(yīng)[1]。

1 疾病因素與癌痛治療的合理用藥

1.1 癌痛的病因

世界衛(wèi)生組織將癌痛分為4類:腫瘤侵犯所致的疼痛、抗腫瘤治療所致的疼痛、與腫瘤相關(guān)的疼痛、與腫瘤或治療無(wú)關(guān)的疼痛。在處理癌痛患者時(shí)，首先應(yīng)當(dāng)明確癌痛病因，選擇正確的對(duì)因治療藥物。如:（1）腫瘤侵犯骨骼，可使破骨細(xì)胞活性增高、局部前列腺素及炎性因子增多導(dǎo)致骨疼痛，因此最好合用非甾體類抗炎藥及雙膦酸鹽類藥物（帕米膦酸鹽、唑來(lái)膦酸鹽等）；（2）腫瘤侵犯神經(jīng)或放療所致神經(jīng)纖維化應(yīng)用卡馬西平可明顯改善疼痛；（3）化療引起的栓塞性靜脈炎，采用肝素抗凝治療，可減輕下肢疼痛；（4）化療藥物所致白細(xì)胞大量破壞和血清、尿中尿酸濃度增高，誘發(fā)痛風(fēng)，可采取服用別嘌呤醇或堿化尿液等措施來(lái)緩解疼痛；（5）長(zhǎng)春堿類化療藥物（如長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春花堿）會(huì)導(dǎo)致疼痛性、對(duì)稱性多神經(jīng)病變，可予以卡馬西平治療；（6）癌癥患者的焦慮性疼痛可采取聯(lián)合抗焦慮或抗抑郁藥物（如苯二氮類藥物、5-羥色胺再攝取抑制劑）治療。

1.2 癌痛的評(píng)估

對(duì)癌痛的嚴(yán)重度進(jìn)行評(píng)估是進(jìn)行制訂藥物治療方案的基礎(chǔ)，目前國(guó)際上較為通用的疼痛強(qiáng)度評(píng)估方法為數(shù)字分級(jí)法（NRS），即用0～10代表不同程度的疼痛，0為無(wú)痛，10為劇痛。癌痛初次藥物治療后對(duì)于輕度疼痛（1～3）的再評(píng)估時(shí)間為24～72 h，中度疼痛（4～6）的再評(píng)估時(shí)間為24～48 h，重度疼痛（7～10）的再評(píng)估時(shí)間為24 h，以確定后續(xù)治療的方案或藥物劑量。

1.3 癌痛的分度

癌痛藥物治療應(yīng)以三階梯治療原則為指南，按階梯選擇相應(yīng)的藥物及其劑量。輕度疼痛應(yīng)使用非甾類抗炎藥（NSAIDs）:對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、雙氯芬酸；中度疼痛應(yīng)使用弱阿片類藥物:可待因、曲馬多；重度疼痛應(yīng)使用強(qiáng)阿片類藥物:嗎啡、羥考酮等。

2 患者因素與癌痛治療的合理用藥

2.1 一般情況

患者的一般情況包括年齡、性別、身高、體重、職業(yè)、肝腎功能等，這些因素對(duì)制訂用藥方案十分重要。例如:（1）男性的耐痛能力一般都較女性強(qiáng)[2]，在給藥時(shí)止痛藥的劑量男性應(yīng)該小于女性；（2）老年人肝臟合成白蛋白功能減退，血漿中白蛋白約減少20%，血漿中游離藥物濃度增加，致使老年人對(duì)于阿片類藥物的敏感性增加，使用時(shí)需要減量50%[3]；（3）體重輕于標(biāo)準(zhǔn)的患者，應(yīng)減少嗎啡類制劑的初始劑量；（4）哺乳期婦女應(yīng)避免服用可經(jīng)乳汁排泄的堿性止痛藥，如嗎啡；（5）嗎啡、芬太尼會(huì)引起嗜睡、眩暈，使用時(shí)應(yīng)避免駕車或高空作業(yè)；（6）腎功能減退患者應(yīng)避免使用非甾類抗炎藥，即使是使用阿片類藥物也應(yīng)隨腎功能水平相應(yīng)地調(diào)整藥物劑量（腎損傷程度與止痛藥物選擇見表1）。

2.2 疾病史

全面了解癌痛患者的疾病史，尤其是患者的基礎(chǔ)疾病或伴隨疾病，可以有效避免癌痛治療藥物對(duì)基礎(chǔ)疾病或伴隨疾病的影響，降低藥源性疾病的發(fā)生。表2中列舉了部分基礎(chǔ)疾病應(yīng)避免使用的止痛治療藥物。

表2 部分基礎(chǔ)疾病應(yīng)避免使用的止痛藥物Tab 2 Analgesics which should not be used for some primary diseases

2.3 手術(shù)史

對(duì)于實(shí)施胃、腸手術(shù)的患者，無(wú)論是術(shù)前術(shù)后都因避免使用NSAIDs，以避免胃腸道出血或吻合口漏。對(duì)于手術(shù)患者不應(yīng)使用芬太尼透皮貼劑進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療，因?yàn)樵谛g(shù)后無(wú)法在短期內(nèi)逐漸增加芬太尼的用量達(dá)到鎮(zhèn)痛效果，并且可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的或威脅生命的肺通氣不足。

2.4 用藥史

癌痛患者在服用止痛藥物期間會(huì)短期或長(zhǎng)期使用一些其他伴隨治療藥物，了解患者的用藥史可以避免藥物間的相互作用，防止影響藥物療效和產(chǎn)生藥品不良反應(yīng)。如:（1）長(zhǎng)期服用抗凝藥物華法林、阿司匹林的患者，在使用止痛藥物時(shí)應(yīng)避免使用NSAIDs，為避免出血傾向，可考慮使用曲馬多，或調(diào)整抗凝藥物的劑量，并監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）；（2）帕金森病患者長(zhǎng)期使用司蘭吉林進(jìn)行治療時(shí)，要避免合用哌替啶、芬太尼、嗎啡類制劑，否則可能引起血壓驟然升高、心動(dòng)過(guò)速、呼吸困難等嚴(yán)重不良反應(yīng)；（3）長(zhǎng)期服用嗎啡的癌痛患者，不宜選用藥酶抑制劑西咪替丁作為化療時(shí)的胃腸道保護(hù)劑，以免導(dǎo)致嗎啡的代謝減慢、呼吸抑制發(fā)生率提高、神經(jīng)紊亂、肌肉抽搐，可改用質(zhì)子泵抑制劑（奧美拉唑等）；（4）服用嗎啡類藥物的癌癥患者同時(shí)應(yīng)用環(huán)磷酰胺化療時(shí)，可能使環(huán)磷酰胺的毒性增加，應(yīng)密切觀察不良反應(yīng)。

3 藥物因素與癌痛治療的合理用藥

3.1 治療藥物的分類

目前鎮(zhèn)痛藥物主要可分為阿片類、NSAIDs和其他輔助藥物。阿片類藥物包括強(qiáng)阿片類藥物（如嗎啡、哌替啶、芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、羥考酮、美沙酮等）和弱阿片類藥物（如可待因、曲馬多等）；NSAIDs包括非選擇性COX抑制劑（布洛芬、美洛昔康、雙氯芬酸等）和COX-2抑制劑（塞來(lái)昔布）；輔助藥物包括抗抑郁藥（如阿米替林、氟西汀等）、鎮(zhèn)靜催眠抗焦慮藥（如苯二氮類）、抗驚厥藥（如苯妥英鈉、加巴噴丁等）、糖皮質(zhì)激素和其他（如氯胺酮、阿托品、雙磷酸鹽、維生素B12、卡馬西平、利多卡因等）。

3.2 藥效學(xué)

阿片類藥物通過(guò)激動(dòng)中樞的μ阿片受體產(chǎn)生強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用，主要用于治療中、重度疼痛，是癌癥患者止痛的主要用藥。本類藥物具有成癮性及呼吸抑制等不良反應(yīng)，但無(wú)劑量封頂效應(yīng)。

NSAIDs主要通過(guò)抑制外周COX，減少前列腺素（PG）等炎癥介質(zhì)的釋放產(chǎn)生外周性鎮(zhèn)痛作用。主要用于治療輕度疼痛，對(duì)炎癥性疼痛效果良好；也可作為阿片類藥物的輔助用藥。本類藥物無(wú)成癮性，但有劑量封頂效應(yīng)。

3.3 藥動(dòng)學(xué)

藥動(dòng)學(xué)特征是藥物個(gè)體化治療的重要依據(jù)，應(yīng)根據(jù)藥物的起效時(shí)間、維持時(shí)間、消除時(shí)間、代謝途徑選擇合適的止痛藥物。

以嗎啡為例，其起效時(shí)間與半衰期幾乎一致，緩控式片劑達(dá)峰時(shí)間較長(zhǎng)，半衰期為3.5～5 h，作用時(shí)間可維持12 h；而注射液半衰期為1.7～3 h，作用時(shí)間維持4～6 h。羥考酮控釋片為雙相吸收模式，其吸收半衰期分別為0.6 h和6.9 h，這一特點(diǎn)使羥考酮既可持續(xù)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，又可以迅速達(dá)到鎮(zhèn)痛效果[4]。芬太尼類主要經(jīng)過(guò)細(xì)胞色素P450酶（CYP）3A4代謝，而羥考酮、曲馬多主要經(jīng)過(guò)CYP2D6代謝，當(dāng)合并用藥中有相應(yīng)藥酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑時(shí)可干擾藥物的代謝，影響藥物療效。

3.4 藥物的劑型與給藥方式

目前臨床常用的止痛藥物劑型有片劑（包括緩控釋制劑）、注射劑、透皮貼劑。對(duì)于癌痛患者的藥物治療，首選為口服制劑，其中緩控釋制劑不可以嚼碎。對(duì)于無(wú)法口服、吸收不良或依從性差的患者，可使用芬太尼透皮貼劑，但起效時(shí)間較長(zhǎng)，通常在使用后6～12 h才發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，故不宜用于突發(fā)性疼痛的患者，且患者處于發(fā)熱狀態(tài)時(shí)也不宜使用。有文獻(xiàn)報(bào)道硫酸嗎啡控釋片直腸給藥的止痛效果、生活質(zhì)量改善情況與口服給藥相同，而且起效快、不良反應(yīng)少于口服給藥，最大劑量?jī)H為310 mg·d－1[5]，明顯低于口服藥物劑量，適用于不能口服或口服不良反應(yīng)較多的患者[6]。

3.5 藥物的劑量

由于個(gè)體差異性較大，能達(dá)到最大止痛效果的阿片類藥物的劑量差異很大。對(duì)于每個(gè)患者而言，最大劑量是不同的。需要針對(duì)不同個(gè)體進(jìn)行劑量調(diào)整。

以嗎啡類藥物為例，第1天:固定量＝嗎啡控釋片（10～30 mg），q12h，解救量＝嗎啡即釋片（2.5～5 mg），q2～4h；第2天:固定量（q12h）＝前日總固定量+前日總解救量，解救量＝當(dāng)日總固定量的10%；隨后:依法逐日調(diào)整劑量至疼痛級(jí)≤2。

阿片類藥物劑量換算為:（1）注射嗎啡10 mg＝口服嗎啡30 mg ；（2）嗎啡∶羥考酮＝1∶0.5；（3）嗎啡控釋片（30 mg，bid）＝芬太尼貼劑（4.2 mg）。

需要注意的是當(dāng)疼痛不能被很好地控制時(shí)，應(yīng)繼續(xù)增加藥量。雖然長(zhǎng)期服用阿片類藥物會(huì)出現(xiàn)耐藥性，但要認(rèn)識(shí)到耐藥性和軀體依賴性并不等同于精神依賴性，對(duì)成癮性的顧慮不應(yīng)成為充分止痛治療的障礙。

3.6 藥品不良反應(yīng)

全面了解止痛藥物的不良反應(yīng)有利于醫(yī)師或藥師有效采取相應(yīng)的防治措施。阿片類主要不良反應(yīng)的防治藥物可見表3。

表3 阿片類藥物主要不良反應(yīng)的防治藥物Tab 3 Drugs for preventing and treating adverse drug reaction induced by opioid

3.7 藥物相互作用

藥物相互作用包括藥效學(xué)相互作用和藥動(dòng)學(xué)相互作用，不合理配伍會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)。例如藥效學(xué)相互作用:（1）NSAIDs與肝素、華法令、氯吡格雷、銀杏制劑可產(chǎn)生協(xié)同作用，使機(jī)體凝血時(shí)間延長(zhǎng)，增加出血危險(xiǎn)；（2）阿托品可加重阿片類藥物的尿潴留作用；（3）嗎啡與林可霉素合用可誘發(fā)假膜性型腸炎；（4）氟喹諾酮類藥物與NSAIDs（布洛芬、氟比洛芬等）合用，可引起中樞性痙攣發(fā)作[7]；（5）嗎啡與含鎂、鐵、鋁等藥物同時(shí)服用可產(chǎn)生沉淀，降低鎮(zhèn)痛效果。又如藥動(dòng)學(xué)相互作用:（1）CYP3A4抑制劑（胺碘酮、氟西汀、紅霉素、克拉霉素、酮康唑、伊曲康唑等）可延緩經(jīng)CYP3A4代謝的芬太尼代謝，使其血藥濃度升高，易導(dǎo)致呼吸抑制，而頭孢菌素、特比萘芬則不會(huì)干擾芬太尼的肝臟代謝；（2）氟伐他汀可抑制CYP2D6，與羥考酮合用可使羥考酮血藥濃度增加，易引起蓄積中毒[8]，可改用經(jīng)CYP3A4代謝的辛伐他汀、阿托伐他汀。

4 總結(jié)

總之，癌痛的藥物治療需詳細(xì)訊問(wèn)病史、明確診斷，正確選擇治療藥物及其劑量與劑型，避免藥物相互作用，提高癌痛患者的治療療效，改善生活質(zhì)量。

[1]邱東鷹，蔡映云.藥物治療中的臨床思維基礎(chǔ)[J].上海醫(yī)藥，2004，25（10）:437.

[2]劉紅菊，左萍萍，黃宇光.疼痛的性別差異[J].國(guó)際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志，2007，28（5）:422.

[3]周仁龍，王珊娟.老年人阿片類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)展[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)-麻醉學(xué)與復(fù)蘇分冊(cè)，2004，25（1）:39.

[4]陰元魁，高永亮，李明亞.羥考酮的研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2008，28（1）:57.

[6]董 艷，倪美量，呂巧兒，等.硫酸嗎啡控釋片直腸給藥治療中晚期癌性疼痛臨床療效觀察[J].中國(guó)藥房，2008，19（29）:2 283.

[7]張 杰.氟喹諾酮類藥物致癲癇32例臨床分析[J].中國(guó)保健營(yíng)養(yǎng)-臨床醫(yī)學(xué)學(xué)刊，2010，19（7）:33.

[8]章飛鳳.氟伐他汀的研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2007，12（2）:139.