口服多劑量茶堿個體化給藥方案的改良設(shè)計Δ

袁 進，吳新榮，石 磊（廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院藥劑科，廣州 510010）

茶堿用于治療支氣管哮喘和心源性哮喘發(fā)作至今已逾70年歷史。但其治療窗較窄、個體差異大[1]，療效依賴于血藥濃度。當(dāng)血藥濃度＞20 μg·mL－1時，易發(fā)生心臟毒性和中樞神經(jīng)毒性，導(dǎo)致抽搐和癲癇發(fā)作[2]；當(dāng)血藥濃度＜10 μg·mL－1時，茶堿兼具抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用[3，4]，抑制腺苷受體[5]。許多疾病如慢性阻塞性肺疾?。–OPD）、慢性充血性心力衰竭（CCHF）及聯(lián)用西咪替丁、苯妥英鈉等都會影響茶堿的體內(nèi)代謝過程[6]，從而引起其濃度波動。筆者以前設(shè)計的口服多劑量茶堿個體化給藥程序無自動判別功能，需要人工輸入公式計算清除率（CL）[7]，且由于未引入邏輯判斷，需要分別輸入老人和小孩的參數(shù)，加之界面輸入不夠直觀，因此本文基于Excel表格程序，以茶堿為例重新設(shè)計了全自動單室模型血管外多劑量給藥方案，供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

一室模型、一級吸收的藥物，若給藥劑量為X0，給藥周期為τ，達穩(wěn)態(tài)后cssmax、cssmin、cSSava、tmax計算公式見文獻[7，8]。已知茶堿口服給藥具有一室模型特征，Ka為0.736 h－1，V為0.50 L·kg－1，F(xiàn)為1，CL為0.04L·kg－1·h－1，有效血藥濃度為10～20 μg·mL－1，中毒濃度＞20 μg·mL－1。假設(shè)某患者38歲，體重65 kg，身高173 cm，患CCHF、COPD，每日吸煙1包以上，若使用茶堿進行治療，試進行給藥設(shè)計。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)錄入。打開Excel表單，如圖1布局輸入各項已知參數(shù)。E4:E14為CL影響因素選擇區(qū)域，如果患者有相應(yīng)疾病就輸入1，否則為0。編程區(qū)域為E15:E16及G4:G16。

圖1 多劑量口服茶堿個體化給藥方案Tab 1 Individual regimen for oral multi-dose of theophylline

1.2.2 編程。E15“＝IF（B10＜＝4，1，0）”；

同時運用條件格式，使E4:E14區(qū)域選擇“1”的單元格底紋呈紅色，選擇“0”時呈灰色；使G12:G14區(qū)域的數(shù)值＜9或＞20時單元格底紋呈紅色；當(dāng)B10≥65時，使F16:G16單元格底紋呈紅色。

1.2.3 說明。（1）編程完成后，只有B10:B16及E4:E14為數(shù)據(jù)錄入?yún)^(qū)域；（2）引入指數(shù)方程，通過選擇病理參數(shù)0（代表無）和1（代表有），自動對CL進行參數(shù)校正；（3）若B10≥65，則給藥劑量為G16數(shù)值，給藥間隔為B14；（4）一旦患者病理生理參數(shù)確定，則通過變換B13（單劑量）和B14（給藥間隔），直到cSSmax、cSSmin在有效濃度范圍低限；（5）本程序不適用于3歲以下患兒。

2 結(jié)果

2.1 成年人給藥方案

如圖1，在B13、B14分別輸入“100”和“8”（100 mg，tid），則cSSmax＝9.90 μg·mL－1，cSSmin＝7.85 μg·mL－1，未達到茶堿有效濃度；若在B13、B14分別輸入“150”和“8”（150 mg，tid），則cSSmax＝14.85 μg·mL－1，cSSmin＝11.78 μg·mL－1，在茶堿有效血藥濃度范圍內(nèi)，此時F16:G16顯示“0”。

2.2 老年人給藥方案

若將B10改為“70”（70歲），在B13、B14分別輸入“150”和“8”（150 mg，tid），其他病理生理參數(shù)不變，則F16顯示“老人劑量（mg）＝”，G16＝“118”，其cSSmax＝14.85 μ g·mL－1，cSSmin＝11.78 μg·mL－1，但是此時給藥劑量不可行；變換B13數(shù)值，當(dāng)B13＝“128”時，G16＝“100”，此時cSSmax＝12.68 μg·mL－1，cSSmin＝10.05 μg·mL－1，提示70歲患有COPD、CCHF及吸煙的患者單劑量為100 mg，每日3次，血藥濃度可在正常范圍低限，見圖2。

圖2 老年人多劑量口服茶堿給藥方案（局部）Tab 2 Regimen design for oral multi-dose of theophylline in the elderly（local）

2.3 兒童給藥方案

若在B10:B14、E9分別輸入“10，155，40，100，8，1”（注:10歲患兒，身高155 cm，體重40 kg，患有CCHF，給藥100 mg，每日3次），E16通過邏輯判斷，自動變?yōu)椤?”，此時cssmax＝18.89 μg·mL－1，cssmin＝14.11 μg·mL－1；若調(diào)整為 100 mg，bid，則cssmax＝13.51 μg·mL－1，cssmin＝8.42 μg·mL－1，見圖3。

圖3 患兒多劑量口服茶堿給藥方案（局部）Tab 3 Regimen design for oral multi-dose of theophylline in children（local）

2.4 求任一時間點濃度

在B16輸入任意時間，則程序會自動計算該時間點茶堿濃度。如在B16輸入“15”，則圖1中C15＝4.15 μg·mL－1。

2.5 驗證

例[9]:某6歲患兒，體重22 kg，合并支氣管哮喘和癲癇，每日服用氨茶堿4次（8、12、16、20點），每次100 mg，由于未能控制哮喘和癲癇發(fā)作，于次日上午8時服藥前采血樣實測茶堿濃度為6.3 μg·mL－1。利用藥動學(xué)公式估算次日上午8時茶堿濃度為2.1 μg·mL－1，而利用本程序求次日上午8時濃度為6.16 μg·mL－1（氨茶堿純度因子為0.85，將吸收分數(shù)改為0.85即可），更接近實測濃度。

3 討論

茶堿主要通過肝臟代謝，其CL與患者的生理、病理狀態(tài)以及合并用藥有關(guān)。本文基于茶堿群體藥動學(xué)參數(shù)，結(jié)合患者生理、病理特征，運用Excel表格程序編寫茶堿個體化給藥方案，并預(yù)測其穩(wěn)態(tài)濃度，給藥劑量和間隔均符合臨床習(xí)慣用法。相比筆者以前設(shè)計的程序，本程序界面更直觀，增加了合并用藥及年齡等影響CL的校正因子[9]，并通過建立指數(shù)方程，利用任何數(shù)的0次方為1、1次方為其自身的特點，通過選擇病理、生理或合并用藥等影響CL參數(shù)，實現(xiàn)了計算自動化，改變了以前程序需要手工輸入的缺點，而且可計算任一時間點的藥物濃度。因茶堿并不分布到體內(nèi)的脂肪組織，故茶堿用量應(yīng)根據(jù)標準體重計算[10]，通過邏輯判斷，自動引入相應(yīng)年齡段標準體重計算公式，計算表觀分布容積（Vd）及CL。由于Excel具有強大的函數(shù)和重復(fù)計算功能，一次編程后，可通過改變參數(shù)值來觀察穩(wěn)態(tài)血藥濃度和給藥劑量的變化，具有簡單、易學(xué)、易推廣的特點。

獲取個體藥動學(xué)參數(shù)是個體化給藥的關(guān)鍵。國內(nèi)、外有運用NONMEM程序估算茶堿群體藥動學(xué)參數(shù)，結(jié)合Bayes反饋法制訂個體化給藥方案的報道[11]。但此法存在原理復(fù)雜、操作煩瑣、價格昂貴的缺點。國內(nèi)有運用三點法估算茶堿藥動學(xué)參數(shù)[12]，和運用Visual Basic語言編寫合并使用喹諾酮類藥時計算機指導(dǎo)氨茶堿的個體化給藥程序的報道[13]，均可用于氨茶堿臨床使用的方案設(shè)計。

關(guān)于茶堿有效濃度范圍，一般認為理想濃度范圍為10～20 μg·mL－1。但研究表明，在血藥濃度低于10 μg·mL－1時，因茶堿具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)及增強膈肌收縮作用，也能有效改善哮喘癥狀，因而認為5～15 μg·mL－1也許是臨床參考的濃度范圍[14]。利用藥動學(xué)模型設(shè)計給藥方案僅僅是第一步，處方者更應(yīng)根據(jù)臨床觀察和血藥濃度監(jiān)測結(jié)果來調(diào)整用藥劑量。若有條件，可在首次用藥后通過測定的谷濃度與估算值的比較來對藥動學(xué)參數(shù)進行校正，若估算值在實測濃度±15%以內(nèi)（方法學(xué)允許差異范圍），一般無需再校正；若差異較大，可通過對CL、Vd或吸收分數(shù)進行調(diào)整，以達到估算值與實測值一致的目的。

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