晚期胰腺癌治療的研究進(jìn)展

高 雙 徐雷鳴

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)鏡診治部 上海小兒消化與營養(yǎng)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(200092)

胰腺癌是惡性程度最高的消化系統(tǒng)腫瘤，發(fā)病率位于常見腫瘤的第10位，死亡率位居第4位。2010年，美國胰腺癌的新發(fā)和死亡病例分別為43 140例和36 800例［1］。胰腺癌1年存活率不到20%，5年存活率不足5%［2］。手術(shù)切除可能是胰腺癌惟一有效的治療方法，但多數(shù)患者確診時腫瘤已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，僅不足20%的患者有機(jī)會接受手術(shù)治療。研究發(fā)現(xiàn)接受胰腺癌手術(shù)切除且切緣無腫瘤浸潤者的5年生存率僅25% ～30%［3］。1項對24例胰腺癌患者的研究［4］發(fā)現(xiàn)，每個癌瘤的成熟胰腺癌細(xì)胞平均攜帶63種基因改變，這些改變構(gòu)成了12條核心信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。表明胰腺癌的遺傳學(xué)非常復(fù)雜且異質(zhì)性很強(qiáng)，但該結(jié)論有待大規(guī)模研究證實(shí)。因此，有效的晚期胰腺癌治療可能需進(jìn)行多個靶點(diǎn)的靶向治療，且應(yīng)個體化。本文就晚期胰腺癌治療的研究進(jìn)展作一綜述。

一、化療

1.以吉西他濱為基礎(chǔ)的靜脈化療:雖然化療不能根治胰腺癌，但能起一定的臨床益處，如縮小原發(fā)灶、緩解癥狀、提高生存質(zhì)量、延長生存時間等。吉西他濱為治療晚期胰腺癌的最佳化療藥物。美國食品藥品管理局(FDA)已將吉西他濱作為治療局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線用藥［5］。Cunningham等［6］的一項Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)將533例局部進(jìn)展期或已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者隨機(jī)分為吉西他濱組和吉西他濱+卡培他濱組。吉西他濱組靜脈注射吉西他濱1000 mg/m2每周1次，連續(xù)7周，休息1周后，每周1次，連續(xù)3周，4周重復(fù)。吉西他濱+卡培他濱組靜脈注射吉西他濱1000 mg/m2每周1次，連續(xù)3周，4周重復(fù);口服卡培他濱1660 mg/m2每天1次，連續(xù)3周，休息1周。結(jié)果顯示吉西他濱+卡培他濱組的有效率(RR)(19.1%對12.4%，P=0.034)、中位總體生存期(OS)(7.1 個月對 6.2 個月)、1 年生存率(24.3%對22%)均明顯優(yōu)于吉西他濱組。

最近日本臨床癌癥研究機(jī)構(gòu)的一項多中心臨床Ⅱ期試驗(yàn)［7］將117例患者隨機(jī)分為吉西他濱組和吉西他濱+S-1組，吉西他濱組靜脈給藥1000 mg/m2，1周1次，連續(xù)3周，4周重復(fù)。聯(lián)合用藥組吉西他濱靜脈給藥1000 mg/m2，1周1次，連續(xù)2 周，并口服S-1 80 mg/m2，1 天2 次，連服14 d，3 周重復(fù)。結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組 RR(28.3%對 6.8%，P=0.005)、疾病控制率(DCR)(64.2%對 44.1%)、無進(jìn)展生存期(PFS)(6.15 個月對 3.78 個月，P=0.0007)和 OS(13.7個月對8.0個月，P=0.035)均明顯優(yōu)于吉西他濱組。

Inal等［8］的一項多中心回顧性研究評價了吉西他濱單藥與吉西他濱+順鉑治療晚期胰腺癌的臨床療效。來自14個中心的406例晚期胰腺癌患者分別接受吉西他濱或吉西他濱+順鉑治療。結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組的RR明顯高于吉西他濱組(69.0%對 49.7%，P=0.001)，而 PFS(8.9 個月對6.0 個月，P=0.08)和 OS 無明顯差異。Moore 等［9］的研究發(fā)現(xiàn)，厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱對晚期胰腺癌患者的OS為6.24個月，1年生存率23%，而吉西他濱單藥組分別為5.91個月和17%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。該研究結(jié)果還顯示聯(lián)合組皮疹的發(fā)生率為72%，且嚴(yán)重程度與OS相關(guān)，≥Ⅱ級者的OS達(dá)10.5個月，1年生存率為43%，明顯優(yōu)于0/Ⅰ級胰腺癌患者(P＜0.001)，表明厄洛替尼治療后皮疹的嚴(yán)重程度可預(yù)測其療效。

總之，吉西他濱單藥治療晚期胰腺癌容易產(chǎn)生腫瘤耐藥，治療效果并不理想，聯(lián)合化療方案可提高化療藥物對實(shí)體瘤的療效。不同抗癌藥物的作用機(jī)制不盡相同，可分別作用于細(xì)胞代謝或增生過程中的不同環(huán)節(jié)，聯(lián)合化療可對不同時期的腫瘤細(xì)胞均產(chǎn)生殺傷作用，提高化療效果，同時還可減少腫瘤細(xì)胞對化療藥物的耐藥性。

2.區(qū)域性動脈灌注治療:胰腺癌屬乏血供腫瘤，其瘤體表面常包被一層致密、供血少的纖維包膜，故化療藥物難以滲入。經(jīng)導(dǎo)管動脈輸注化療藥物可對腫瘤的供血動脈進(jìn)行靶向治療，提高化療藥物在腫瘤組織中的濃度，并降低全身血液系統(tǒng)中的藥物濃度。該療法不僅較靜脈化療提高了療效，同時可減少不良反應(yīng)的發(fā)生，提高胰腺癌患者化療的耐受性。國內(nèi)一項前瞻性隨機(jī)臨床對照試驗(yàn)［10］采用FAM(多柔比星+絲裂霉素+5-FU)方案經(jīng)區(qū)域性動脈介入化療不能行手術(shù)的晚期胰腺癌患者，結(jié)果顯示動脈介入化療組OS(13.3 個月對6.2 個月)和 RR(77.1%對 35.7%)較靜脈化療組明顯提高，且疼痛緩解更明顯。Homma等［11］對31例晚期胰腺癌患者采用5-FU+順鉑行動脈介入化療，并超選擇性栓塞胰腺癌血供，結(jié)果顯示RR為73.9%，OS近19個月，1年、2年、3年存活率分別為 90.9%、42.8%和 18.3%。戚曉軍等［12］將68例晚期胰腺癌患者隨機(jī)分為胰腺區(qū)域性動脈灌注組和靜脈化療組，采用吉西他濱+順鉑方案平均化療2.5個周期。結(jié)果顯示動脈灌注組RR(25.0%對12.5%)、OS(12個月對5.5個月)、臨床獲益率(CBR)(50.0%對25.0%)、6 個月生存率(55.6% 對 31.2%)等均優(yōu)于靜脈化療組(P＜0.05);白細(xì)胞和血小板減少的發(fā)生率亦明顯降低(分別為 27.8%對 71.9%，25.0%對 56.3%，P ＜0.05)。說明動脈灌注方案可明顯延長晚期胰腺癌患者的生存時間、提高生存質(zhì)量、減少不良反應(yīng)發(fā)生。

二、化療+靶向放療

1.三維適形放射治療(3D-CRT):3D-CRT是一種高精度的放射治療。其利用CT圖像重建三維的腫瘤結(jié)構(gòu)，通過在不同方向設(shè)置一系列不同的照射野，并采用與病灶形狀一致的適形擋鉛，使高劑量區(qū)的分布形狀在三維方向(前后、左右、上下)上與靶區(qū)形狀一致，同時使病灶周圍正常組織的受量降低。3D-CRT作為一種現(xiàn)代放療方式將越來越多的應(yīng)用于晚期胰腺癌的治療，可明顯減輕放療并發(fā)癥。陳宏等［13］采用3D-CRT聯(lián)合吉西他濱+順鉑方案對34例中晚期胰腺癌患者進(jìn)行治療。3D-CRT分割劑量2.0 Gy/次，5次/周，總計量50～60 Gy。結(jié)果顯示RR為50.0%，疼痛緩解率75.0%，CBR為73.5%，6個月、12個月和24個月生存率分別為70.6%、52.9% 和 8.8%，OS 為 12.5 個月。Spry 等［14］的Ⅱ期臨床研究采用三明治療法治療局部晚期胰腺癌患者，先給予吉西他濱治療3周，休息1周后行3D-CRT，照射靶區(qū)總量為54 Gy，同時采用5-FU放療，休息4周后重復(fù)吉西他濱3個周期。結(jié)果顯示OS為15.6個月，1年和2年生存率分別為 63.6%、31.8%。

2.超級伽瑪?shù)?SGS-Ⅰ型超級伽瑪?shù)妒怯糜诹Ⅲw定向適形放射治療的新型設(shè)備。3D-CRT的特點(diǎn)是靶區(qū)內(nèi)劑量分布均勻，SGS-Ⅰ型立體定向伽瑪射線屬于聚焦照射，劑量分布極不均勻，中心劑量最高，周邊劑量急劇跌落，在邊緣劑量相同的情況下，體部伽瑪?shù)兜陌袇^(qū)平均劑量遠(yuǎn)高于3D-CRT。楊秋等［15］采用SGS-Ⅰ型超級伽瑪?shù)秾?7例胰腺癌患者進(jìn)行治療，在臨床靶區(qū)(CTV)邊緣外放5～10 mm形成計劃靶區(qū)(PTV)，治療邊緣劑量 2.5 ～4 Gy/次，9 ～23 次，5 次/周，邊緣累計劑量33～57.5 Gy。結(jié)果顯示RR為84.1%，疼痛完全緩解率57.1%，CBR 64.4%，OS為12 個月，1 年、2 年生存率分別為55.3%、17.5%，RTOGⅠ ～Ⅱ級胃腸道反應(yīng)發(fā)生率43.2%，無RTOGⅢ級胃腸道反應(yīng)。由此可見，超級伽瑪?shù)妒且环N安全、有效的治療手段，可作為臨床治療晚期胰腺癌的首選方法之一。

三、靶向微創(chuàng)治療

1.放射性粒子植入:放射性粒子組織間照射是一種新興的惡性腫瘤治療手段，其主要應(yīng)用計算機(jī)立體定位治療計劃系統(tǒng)設(shè)計方案，將放射性粒子直接植入瘤內(nèi)，最大程度的殺傷腫瘤組織而不損傷或輕微損傷正常組織。植入術(shù)包括經(jīng)皮穿刺植入術(shù)、術(shù)中植入術(shù)、內(nèi)鏡超聲(EUS)引導(dǎo)下放射性粒子植入術(shù)等，其中EUS引導(dǎo)下放射性粒子植入術(shù)具有定位準(zhǔn)確、創(chuàng)傷小、穿刺距離短、避免開腹等優(yōu)點(diǎn)。江月萍等［16］的前瞻性隨機(jī)對照研究將41例中晚期胰腺癌患者隨機(jī)分為聯(lián)合組和對照組，分別接受EUS引導(dǎo)下放射性125I粒子組織間植入聯(lián)合吉西他濱化療和吉西他濱全身靜脈化療，聯(lián)合組平均化療療程為1.8次，總平均劑量為6 g，對照組分別為2.4次和8 g;放射性125I粒子平均種植次數(shù)為1.7次，平均種植顆數(shù)26顆，平均總活度為17.2 mci。結(jié)果顯示聯(lián)合組CBR(57.1%對25%)、RR(61.9%對25%)均明顯優(yōu)于對照組(P＜0.05)，而PFS(4個月對3個月)、OS(11個月對6個月)無明顯差異，且聯(lián)合組所有患者均未出現(xiàn)胰瘺、放射性腸炎、消化道穿孔、急性胰腺炎、感染等并發(fā)癥。說明EUS引導(dǎo)下125I粒子組織間植入聯(lián)合吉西他濱化療的療效和安全性均較好，有望為中晚期胰腺癌患者提供一條新的治療途徑。

2.高強(qiáng)度聚焦超聲(HIFU)消融:HIFU技術(shù)是通過聚焦形成高能量焦域，達(dá)到破壞靶區(qū)內(nèi)組織的目的。這種熱療技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)無需采用侵入手段即可用于治療體內(nèi)深部腫瘤，對于不能接受手術(shù)的胰腺癌患者是一種可以選擇的治療方式。Wang等［17］的研究采用HIFU對40例晚期胰腺癌患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示疼痛緩解率為87.5%，中位疼痛緩解時間(PRT)為10周，OS為8個月，6個月和1年生存率分別為58.8%和30.1%，且未發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥和不良反應(yīng)。Xiong等［18］對89例(Ⅱ期4例、Ⅲ期39例、Ⅳ期46例)晚期胰腺癌患者實(shí)施HIFU治療，疼痛緩解率為80.6%，Ⅱ期患者OS以及1年、2年生存率分別為26個月、100%和75.0%，Ⅲ期患者分別為 11.2 個月、41.0% 和 10.3%，Ⅳ期患者分別5.4個月、6.5%和0%，均未發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥和不良反應(yīng)。

3.深低溫冷凍治療:氬氦刀是一種微創(chuàng)低溫冷凍治療腫瘤的方法，其治療原理是快速降溫后，細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外迅速結(jié)冰，導(dǎo)致細(xì)胞破裂，同時小血管內(nèi)形成冰晶栓塞血管，導(dǎo)致腫瘤缺血壞死。氬氦刀僅刀尖部位冷凍，刀桿保持常溫，因此不會凍傷穿刺路徑上的組織。牛立志等［19］采用氬氦刀在超聲引導(dǎo)下行經(jīng)皮冷消融59例晚期胰腺癌患者。將冷凍探針插入胰腺腫塊中心，共2次循環(huán)冷凍，每次5 min，溫度為－160℃，然后復(fù)溫，25℃持續(xù)10 min。結(jié)果顯示2例獲得完全緩解，23例部分緩解，30例疾病穩(wěn)定，4例疾病進(jìn)展。OS為8.4 個月;3、6、12 個月存活率分別為 89.7%、61.1%和34.5%。牛立志等［20］又用超聲聯(lián)合CT引導(dǎo)下經(jīng)皮冷凍治療85例胰腺癌患者。所有患者共行121例次經(jīng)皮冷凍治療，均順利完成，無1例死亡，腫瘤直徑明顯縮小，所有瘤灶冷凍區(qū)活性消失，患者生存質(zhì)量明顯提高。由此可見，氬氦刀經(jīng)皮冷凍治療具有微創(chuàng)、精確、安全、有效等特點(diǎn)，為胰腺癌治療提供了新的治療手段，但目前尚缺乏大樣本多中心的隨機(jī)對照Ⅲ期臨床試驗(yàn)加以證明。

4.光動力學(xué)療法(PDT):PDT是1970年代初發(fā)展起來的一種治療腫瘤的方法。光敏劑進(jìn)入人體后，可有選擇性的聚集于腫瘤組織，隨后在合適波長光的局部照射下激發(fā)，引起腫瘤組織內(nèi)發(fā)生一系列的光化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生活性氧簇(ROS)和自由基，從而發(fā)揮治療腫瘤的作用［21］。Xie等［22］的吉西他濱聯(lián)合PDT治療人胰腺癌裸鼠移植瘤的研究表明，PDT能抑制小鼠胰腺癌生長，但維持時間較短;聯(lián)合吉西他濱后能顯著抑制胰腺癌生長，具有協(xié)同增效作用。李悅等［23］將28例晚期胰腺癌患者分為腹腔鏡聯(lián)合PDT組和對照組，對照組采用化療、放療、支架植入等治療，PDT以血卟啉(HpD)(2.0～5.0 mg/kg避光滴注48 h)作為光敏劑。結(jié)果顯示 PDT組患者 0.5、1、2年生存率分別為 92.3%、76.9%、12.0%，對照組分別為 66.7%、42.3% 和 0%，PDT組生存率明顯高于對照組(P＜0.05)。

四、分子靶向治療

尼妥珠單抗是第一個以表皮生長因子受體(EGFR)為靶點(diǎn)的單抗藥物，其能競爭性結(jié)合EGFR，阻斷EGFR介導(dǎo)的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)分化、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤血管生成、增強(qiáng)放化療療效。秦苑等［24］采用尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱加順鉑方案治療16例晚期胰腺癌患者。結(jié)果顯示部分緩解8例，疾病穩(wěn)定5例，進(jìn)展3例;RR為50%，DCR為81%;常見不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、白細(xì)胞和血小板減少，未見Ⅳ級不良反應(yīng)。

shRNAs能選擇性沉默某些基因的表達(dá)，已成為一種有潛力的腫瘤治療方法。一項研究［25］發(fā)現(xiàn)鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ZIP4在胰腺癌中高表達(dá)，應(yīng)用shRNAs沉默ZIP4基因能有效抑制腫瘤生長并延長荷瘤裸鼠的生存時間。Zhang等［26］的研究發(fā)現(xiàn)以shRNAs沉默ABCC4基因亦能抑制胰腺癌Panc-1和BxPC-3細(xì)胞的生長。細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(IL)-1α、IL-8、CXCR2在胰腺癌生長、侵襲、血管生成以及轉(zhuǎn)移的過程中起有重要作用［27～29］，阻斷這些細(xì)胞因子能有效抑制腫瘤血管形成，從而達(dá)到治療胰腺癌的目的。

胰腺癌為多靶點(diǎn)、多步驟發(fā)病，靶向藥物的療效有待進(jìn)一步提高，隨著基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)等技術(shù)的飛速進(jìn)展，將會發(fā)現(xiàn)越來越多的胰腺癌新靶標(biāo)，為其治療提供方向和希望。

五、結(jié)語與展望

胰腺癌的治療方法層出不窮，目前雖然取得一些進(jìn)展，但晚期患者的生存時間仍未明顯得到延長。因此，疾病的早期診斷顯得尤為重要，隨著EUS細(xì)針穿刺活檢的廣泛應(yīng)用、蛋白質(zhì)組學(xué)的發(fā)展以及特異性腫瘤標(biāo)記物的不斷發(fā)現(xiàn)，將有助于胰腺癌的早期診斷。高效低毒的化療、新型放療以及靶向藥物的出現(xiàn)、給藥途徑的改變，將進(jìn)一步提高晚期胰腺癌患者的治療效果。

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