感染后腸易激綜合征研究現(xiàn)狀

宋 軍 侯曉華*

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院消化科（430022）

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome,IBS）是最常見的功能性胃腸病之一，目前其病因和發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明。已有研究證據(jù)表明其可能是多種因素共同作用的結(jié)果，包括遺傳和環(huán)境因素、胃腸動(dòng)力改變、內(nèi)臟高敏感、腸道感染和炎癥、慢性應(yīng)激、腸道細(xì)菌過度生長和腦-腸軸功能紊亂等。部分患者在急性腸道感染恢復(fù)后仍存在腹痛、腹部不適、腹瀉等癥狀，即感染后腸易激綜合征（postinfectious irritable bowel syndrome,PI-IBS），是近年功能性胃腸病的研究熱點(diǎn)。本文就PI-IBS的定義、流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、動(dòng)物模型、臨床特征、診斷和治療等相關(guān)研究現(xiàn)狀作一概述。

一、PI-IBS的定義

PI-IBS是指急性腸道感染恢復(fù)后出現(xiàn)符合IBS羅馬診斷標(biāo)準(zhǔn)的臨床癥狀[1]，而此前無IBS相關(guān)臨床表現(xiàn)。PI-IBS的診斷仍主要基于癥狀，具有回顧性特征。急性胃腸道感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)為嘔吐、腹瀉、發(fā)熱、糞便培養(yǎng)陽性4項(xiàng)指標(biāo)中至少符合2項(xiàng)，其中胃腸道感染常較快痊愈，因此糞便培養(yǎng)陽性較少見。

二、PI-IBS的流行病學(xué)和病因

Stewart等首先發(fā)現(xiàn)IBS與腸道感染相關(guān)，并認(rèn)為部分IBS發(fā)生于急性腸道感染恢復(fù)后。一系列前瞻性和回顧性研究結(jié)果均表明，IBS的發(fā)生與腸道感染有關(guān)。一項(xiàng)歐美研究[2]表明，急性胃腸道感染后3.7%～36%的患者可發(fā)生IBS；來自韓國的研究[3]表明，細(xì)菌性痢疾恢復(fù)后約15%的患者可發(fā)生IBS；國內(nèi)，Wang等[4]的研究結(jié)果亦提示，約8.1%的急性細(xì)菌性痢疾患者恢復(fù)后可進(jìn)展為IBS。新近，Marshall等[5]發(fā)現(xiàn)，急性細(xì)菌性痢疾恢復(fù)8年后仍有15.4%的患者符合IBS的診斷。

急性腸道感染后發(fā)生IBS可能與以下因素有關(guān)：①遺傳因素：Villani等[6]發(fā)現(xiàn)，天然免疫和腸黏膜屏障相關(guān)編碼基因Toll樣受體9（TLR9）、白細(xì)胞介素（IL）-6和上皮鈣黏素1的基因單核苷酸多態(tài)性是PI-IBS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，由此說明PI-IBS具有遺傳易感性；②社會(huì)-心理因素：心理因素是患者在急性腸道感染恢復(fù)后進(jìn)展為PI-IBS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尤其是存在疑病癥和負(fù)性生活事件的患者[7]。其他心理因素如抑郁、神經(jīng)質(zhì)等亦可能增加PI-IBS的發(fā)病率[8]；③病原體：Borgaonkar等[9]發(fā)現(xiàn)，空腸彎曲桿菌感染后發(fā)生PI-IBS的風(fēng)險(xiǎn)高于沙門菌感染，可能與細(xì)菌毒力不同有關(guān)；④抗生素的使用：Mearin等[10]發(fā)現(xiàn)，17.6%的急性沙門菌腸炎患者在使用抗生素后會(huì)進(jìn)展為PI-IBS，而未使用抗生素者的PIIBS發(fā)病率僅為9.3%。Barbara等[11]亦發(fā)現(xiàn)，急性腸炎使用抗生素后的IBS樣癥狀明顯增加；⑤性別和年齡：研究[12]示女性更易在急性腸炎后進(jìn)展為PIIBS，且女性患者更易合并焦慮、抑郁等心理問題，但性別因素在PI-IBS發(fā)病中的作用尚存在爭議。研究[13]發(fā)現(xiàn)，年齡超過60歲者的PI-IBS風(fēng)險(xiǎn)低于60歲以下者，可能與老年患者腸道肥大細(xì)胞數(shù)量減少，免疫反應(yīng)降低有關(guān)。但亦有研究示年齡與PIIBS的發(fā)病不相關(guān)。

三、PI-IBS的發(fā)病機(jī)制

PI-IBS患者和動(dòng)物模型的研究提示，以下機(jī)制可能參與PI-IBS的發(fā)?。孩兖つp傷和炎癥：腸黏膜損傷和低度炎癥是PI-IBS突出的病理生理學(xué)特點(diǎn)。Troeger等[14]發(fā)現(xiàn)，急性腸炎恢復(fù)后腸黏膜絨毛面積減少，伴炎癥細(xì)胞如T淋巴細(xì)胞浸潤。Spiller等[15]和Gwee等[16]發(fā)現(xiàn)，急性腸道感染后出現(xiàn)IBS癥狀者，直腸活檢示炎癥細(xì)胞數(shù)量明顯增加。PI-IBS動(dòng)物模型的研究[17]亦證實(shí)，小鼠腸道T淋巴細(xì)胞和腸嗜鉻細(xì)胞數(shù)量明顯增加，提示腸道感染恢復(fù)后仍可能存在持續(xù)炎癥反應(yīng)；②腸道通透性增加：Marshall等[18]發(fā)現(xiàn)，急性腸道感染后出現(xiàn)IBS癥狀者的腸道通透性較未發(fā)生IBS者明顯增加（35%對(duì)13%，P=0.03）；③腸道菌群紊亂：目前尚無系統(tǒng)性研究支持PI-IBS患者存在腸道菌群紊亂，此推測(cè)源于IBS相關(guān)研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果；④肥大細(xì)胞增生：肥大細(xì)胞在PI-IBS和非PI-IBS發(fā)病中均起重要作用。Wang等[4]研究發(fā)現(xiàn)，急性腸道感染后腸黏膜肥大細(xì)胞數(shù)量增多，伴細(xì)胞脫顆粒增加，推測(cè)由其分泌的組胺、5-羥色胺（5-HT）、類胰蛋白酶等，可通過作用于腸道平滑肌和感覺神經(jīng)元，產(chǎn)生IBS相應(yīng)臨床癥狀；⑤腸神經(jīng)可塑性改變：本課題組的前期研究[19]證實(shí)，PI-IBS動(dòng)物模型中支配腸道的內(nèi)源性神經(jīng)系統(tǒng)（即腸神經(jīng)系統(tǒng)，ENS）和外源性神經(jīng)系統(tǒng)（即自主神經(jīng)系統(tǒng)，ANS）均存在可塑性改變，其中ENS存在突觸超微結(jié)構(gòu)和突觸功能蛋白的改變。PI-IBS大鼠和小鼠模型的研究[20～22]均發(fā)現(xiàn)，ENS黏膜下和肌間神經(jīng)叢后超極化神經(jīng)元和脊髓傳入神經(jīng)、背根神經(jīng)節(jié)等均存在異常電活動(dòng)，可能與PIIBS內(nèi)臟高敏感的形成有關(guān)；⑥炎癥因子的改變：PI-IBS 患者腸道局部和外周血 IL-10、IL-8、IL-6、IL-1 和腫瘤壞死因子（TNF）-α 等明顯增加[23]；⑦腦-腸軸功能紊亂：研究[24]發(fā)現(xiàn)，腸道局部免疫功能紊亂與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用在IBS癥狀持續(xù)中起重要作用，目前無研究深入探討腦-腸軸在PI-IBS發(fā)病中的作用，但現(xiàn)有研究結(jié)果表明PI-IBS存在腸道局部免疫功能紊亂和ENS、ANS異常，提示腦-腸軸功能紊亂可能在其發(fā)病中起重要作用。

四、PI-IBS的動(dòng)物模型

目前用于研究PI-IBS的動(dòng)物模型主要包括以下兩大類[25]：①感染后IBS模型：主要通過寄生蟲或細(xì)菌感染動(dòng)物腸道，以模擬PI-IBS急性腸道感染。目前僅一項(xiàng)研究[26]結(jié)果表明，大鼠腸道感染空腸彎曲桿菌后可出現(xiàn)與PI-IBS類似的腹瀉、大便不成形、小腸細(xì)菌過度生長等臨床表現(xiàn)，但無內(nèi)臟高敏感。對(duì)PI-IBS寄生蟲感染模型的研究較多，主要有旋毛蟲、巴西鉤蟲和小隱孢子蟲。目前旋毛蟲感染模型應(yīng)用最廣泛，可模擬PI-IBS的內(nèi)臟高敏感、平滑肌收縮性增加、免疫紊亂等臨床特征。②炎癥后IBS模型：主要通過化學(xué)物質(zhì)刺激動(dòng)物腸道以模擬PI-IBS的炎癥反應(yīng)。常用的化學(xué)物質(zhì)包括乙酸、去氧膽酸、糖酐酯、芥子油、酵母聚糖和三硝基苯磺酸（TNBS），通過灌腸或灌胃方式給藥，可模擬PIIBS的內(nèi)臟高敏感、腸道動(dòng)力紊亂、腸道通透性增加、分泌增加等臨床特點(diǎn)，其中以TNBS動(dòng)物模型應(yīng)用最廣泛。

五、PI-IBS的臨床表現(xiàn)和鑒別診斷

臨床癥狀分析示，PI-IBS患者多為腹瀉型，可伴腹脹、排便緊迫感和糞便黏液增加。13%為便秘型IBS，24%為混合型[27]。此外，腹脹在PI-IBS患者中亦十分常見。

PI-IBS屬排他性診斷，需與乳糖不耐受、膽汁酸吸收不良（表現(xiàn)為夜間腹瀉、糞便量增多）、乳糜瀉、憩室炎、熱帶性口炎性腹瀉等多種疾病相鑒別。上述疾病亦可繼發(fā)于急性腸炎恢復(fù)后，癥狀與IBS相似，且易發(fā)生重疊，診斷時(shí)可通過相關(guān)檢查進(jìn)行排除。

六、PI-IBS的治療和預(yù)后

PI-IBS的病因相對(duì)明確，但目前無有效治療方法，本病的治療目的是緩解癥狀。臨床可根據(jù)患者的具體情況使用以下藥物：①美沙拉秦：Bafutto等[28]予18例PI-IBS患者和43例腹瀉型非PI-IBS患者美沙拉秦800 mg tid治療30 d，結(jié)果示PI-IBS患者的總體癥狀評(píng)分明顯下降，排便次數(shù)明顯減少，糞便黏稠度改善，腹痛和腹脹明顯緩解，說明美沙拉秦可明顯緩解PI-IBS患者的癥狀；②新型治療腹瀉型IBS的藥物亦可用于治療PI-IBS，如阿片κ受體激動(dòng)劑阿西馬朵林[29]、活性炭吸附劑AST-120[30]、氯離子分泌抑制劑crofelemer[31]和色氨酸羥化酶1抑制劑LX1031[32]等，均可明顯緩解腹瀉型IBS患者的癥狀，改善糞便性狀。

PI-IBS患者的臨床癥狀可隨時(shí)間的延長逐漸緩解，預(yù)后明顯優(yōu)于非PI-IBS患者[33]。但亦有研究[5]發(fā)現(xiàn)，PI-IBS的癥狀可持續(xù)8年之久。

七、展望

急性腸道感染可致IBS，部分患者在腸道感染痊愈后仍存在IBS癥狀，即PI-IBS。未來需進(jìn)一步明確PI-IBS的病理生理學(xué)機(jī)制和鑒別診斷要點(diǎn)，探索PI-IBS發(fā)病中可能的分子機(jī)制，從而尋找針對(duì)性治療靶點(diǎn)，以最終治愈PI-IBS。

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