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      血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合放射治療對(duì)腫瘤微環(huán)境的影響*

      2012-03-19 13:16:34玉綜述偉審校
      微循環(huán)學(xué)雜志 2012年2期
      關(guān)鍵詞:放射線正常化內(nèi)皮

      黃 玉綜述 戈 偉審校

      腫瘤微環(huán)境療法已成為治療惡性腫瘤的一個(gè)重要新靶點(diǎn)。血管內(nèi)皮抑素(Endostatin,ES)是目前研究最為透徹的內(nèi)源性血管生成抑制因子,具有廣譜的抗血管形成活性,可以與正常的血管形成相關(guān)基因進(jìn)行作用,且毒副作用低可長(zhǎng)期應(yīng)用。大量研究證實(shí)ES可以抑制許多腫瘤的生長(zhǎng)[1]。國(guó)外生產(chǎn)的ES易形成包含體,很難復(fù)性、性質(zhì)不穩(wěn)定。國(guó)內(nèi)研究者通過(guò)在ES肽鏈末端添加9個(gè)氨基酸,并采用大腸桿菌作為表達(dá)體系,使其得以大規(guī)模成功復(fù)性而生產(chǎn)出了新型重組ES——恩度,已被SFDA批準(zhǔn)用于非小細(xì)胞肺癌的一線治療。但單獨(dú)使用血管抑制劑(包括恩度)的抗腫瘤效應(yīng)并不明顯[2~4],將其聯(lián)合放射治療(放療)能顯示良好的協(xié)同效應(yīng)[5],已成為抗惡性腫瘤的一種重要治療模式,并在臨床廣泛應(yīng)用。

      ES聯(lián)合放療除了能作用于新生血管的內(nèi)皮細(xì)胞并抑制其遷移而發(fā)揮抗血管生成作用外,越來(lái)越多的證據(jù)顯示二者聯(lián)合可通過(guò)調(diào)控腫瘤微環(huán)境來(lái)改善局部血液循環(huán)、降低腫瘤間質(zhì)壓、提高局部氧分壓,從而增強(qiáng)腫瘤對(duì)放療的敏感性,如改善乏氧狀態(tài)、誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)中蛋白水解酶活性、調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞表面血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)等干擾腫瘤細(xì)胞與微環(huán)境之間的聯(lián)系,導(dǎo)致腫瘤休眠或退縮等[6,7],為治療惡性腫瘤提供了一條新思路。

      1 腫瘤微環(huán)境的病理生理特點(diǎn)

      腫瘤微環(huán)境(Tumor Microenviroment,TME)是一個(gè)復(fù)雜的綜合系統(tǒng),包括了腫瘤細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、免疫和周細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞等各種基質(zhì)細(xì)胞[8],同時(shí)也包括附近區(qū)域內(nèi)的細(xì)胞間質(zhì)、微血管以及浸潤(rùn)在其中的生物分子[9]。腫瘤微環(huán)境是一個(gè)小的生態(tài)環(huán)境,其中的腫瘤細(xì)胞與其有著千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系,成為不可分割的整體。因此治療腫瘤必須治療腫瘤微環(huán)境。

      腫瘤微環(huán)境的理化性質(zhì)特殊性主要表現(xiàn)在乏氧、低pH及間質(zhì)高壓[10,11]。腫瘤細(xì)胞無(wú)休止的增殖和高代謝狀態(tài)常導(dǎo)致灌注不足區(qū)域缺氧加重,缺氧區(qū)域的乏氧細(xì)胞只有通過(guò)激活各種生長(zhǎng)因子來(lái)適應(yīng)缺氧環(huán)境;同時(shí),缼氧環(huán)境可能促進(jìn)腫瘤基因的不穩(wěn)定,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞惡性度進(jìn)一步增加。低pH環(huán)境能誘導(dǎo)細(xì)胞毒性免疫細(xì)胞功能受損[12]。間質(zhì)高壓能干擾化療藥物在腫瘤細(xì)胞中的彌散。由于上述特點(diǎn)使得腫瘤微環(huán)境中大量細(xì)胞因子和各種蛋白水解酶發(fā)生錯(cuò)綜復(fù)雜的病理反應(yīng),進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、黏附、血管生成,導(dǎo)致放療敏感性降低。

      2 ES聯(lián)合放療對(duì)腫瘤微環(huán)境的影響

      2.1 血管“正?;迸c腫瘤微環(huán)境

      腫瘤組織中存在著內(nèi)皮血管、新生血管和血管生成擬態(tài)三種新生血管形態(tài)[13],血管“正?;敝改[瘤異常血管趨近于正常血管形態(tài)和功能,使得腫瘤組織中異常血管減少,間質(zhì)壓力降低,攝氧量增加,從而有利于提高化療藥物和放射線對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效率。研究[14]表明,ES一方面可以協(xié)同放射線致敏血管內(nèi)皮細(xì)胞,殺傷腫瘤內(nèi)部血管;另一方面,由于放療殺傷腫瘤細(xì)胞依賴于氧自由基,氧自由基增加與腫瘤內(nèi)部氧分壓成正相關(guān),而抗血管生成藥物可通過(guò)促進(jìn)新生異常血管趨于“正?;倍岣吣[瘤組織攝氧量,所以能增強(qiáng)放療對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。

      盡管目前對(duì)ES聯(lián)合放療使腫瘤組織中雜亂無(wú)章的血管出現(xiàn)短暫“正?;钡木唧w時(shí)間窗尚無(wú)明確定論[15,16],但國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果業(yè)已提示,在血管“正常化”時(shí)聯(lián)合放療能減少無(wú)效血流,改變腫瘤微環(huán)境,顯著改善乏氧、低pH和間質(zhì)高壓[17]。

      2.2 ES聯(lián)合放療可改善乏氧微環(huán)境

      目前對(duì)腫瘤微環(huán)境的研究比較透徹的是乏氧環(huán)境。乏氧細(xì)胞大多處于細(xì)胞動(dòng)力學(xué)的G0期,趨于不增殖或增殖緩慢,故對(duì)放療和化療都不敏感,常成為腫瘤容易復(fù)發(fā)的重要原因。腫瘤組織的快速生長(zhǎng)使其遠(yuǎn)離了營(yíng)養(yǎng)和氧氣充足的血管,加之腫瘤細(xì)胞代謝旺盛,增殖能力強(qiáng),能量需求大,都使得腫瘤組織更容易發(fā)生缺氧。

      大量的臨床前期和臨床試驗(yàn)表明,ES聯(lián)合放療在化療初期能夠改善腫瘤微環(huán)境的乏氧狀態(tài),增強(qiáng)放射敏感性,其主要機(jī)制可能是腫瘤血管“正?;保?8,19]。血管“正?;逼陂g,腫瘤局部組織的血液循環(huán)和間質(zhì)高壓得到改善,血管通透性降低,腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的耗氧減少,使腫瘤局部氧分壓增高,從而增強(qiáng)腫瘤的放射敏感性。乏氧誘導(dǎo)因子1α(Hypoxia Inducible Factor-1α,HIF-1α)在誘導(dǎo)低氧環(huán)境形成過(guò)程中所發(fā)揮的重要作用已得到廣泛證實(shí)。Ge Wei等[20]研究表明ES聯(lián)合放療能通過(guò)下調(diào) HIF-1α蛋白及 HIF-1αmRNA的表達(dá),提高腫瘤放射敏感性,其原因與ES能夠降低HIF-1α的表達(dá),從而改善腫瘤組織的乏氧狀態(tài)有關(guān)。還有報(bào)道,ES聯(lián)合放療還可上調(diào)氧通道蛋白-1(Aquaporinswater Channel Protein-1,AQP-1)和 AQP-1mRNA的表達(dá),增加細(xì)胞攝氧量,提高微環(huán)境氧含量而增強(qiáng)放射線對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用[21]。Itasaka等[22]用 ES聯(lián)合放療干預(yù)鼠人A431上皮細(xì)胞移植瘤,結(jié)果顯示ES具有放射增敏作用,并且基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)和 MMP-9表達(dá)明顯降低,證實(shí)ES聯(lián)合放療對(duì)腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞外基質(zhì)也有影響。

      3 ES聯(lián)合放療的增敏作用

      許多研究顯示ES聯(lián)合放療能夠提高放療的敏感性。Hanna等[23]研究發(fā)現(xiàn)短期ES聯(lián)合放療對(duì)Lewis肺癌移植瘤和放療抗拒的SQ-20B移植瘤以及通過(guò)載體轉(zhuǎn)錄表達(dá)ES基因聯(lián)合放療HT29直腸癌模型,均有顯著的獲益??梢?jiàn),ES與放療聯(lián)合可以補(bǔ)充放療的局限,增強(qiáng)放射敏感性,達(dá)到協(xié)同抑瘤效應(yīng)。其可能機(jī)制有以下幾點(diǎn)[24~26]:(1)提高腫瘤氧合、降低血管密度、改善腫瘤局部的氧供狀況。腫瘤組織內(nèi)乏氧細(xì)胞是影響放射效應(yīng)的重要因素,分子水平研究結(jié)果表明,在有氧條件下,放射線產(chǎn)生的DNA損傷較多,抗血管生成藥物在“治療窗”內(nèi)應(yīng)用可以使腫瘤血管結(jié)構(gòu)和功能趨于正常化,從而改善局部血供、降低腫瘤間質(zhì)高壓、提高局部氧供,增強(qiáng)腫瘤的放射敏感性;(2)誘導(dǎo)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,增強(qiáng)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的殺傷作用。放射線可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞血管表皮生長(zhǎng)因子(Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF)表達(dá),促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖,并對(duì)放射線造成的損傷有保護(hù)作用。(3)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的生成。惡性腫瘤存在的三種血管形態(tài)中,內(nèi)皮血管、新生血管是有內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋的血管,血管生成擬態(tài)則沒(méi)有內(nèi)皮細(xì)胞,ES可直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞,但不能抑制血管生成擬態(tài),而放療的非特異性損傷作用可以抑制上述三種血管生成,因此兩者聯(lián)合的抑瘤效應(yīng)更強(qiáng);(4)抑制細(xì)胞的周期特異性細(xì)胞。一般來(lái)說(shuō),G2/M期細(xì)胞對(duì)放療最敏感,G1期細(xì)胞中等敏感,S期細(xì)胞最不敏感;對(duì)放療不敏感的周期性細(xì)胞存活下來(lái),成為腫瘤復(fù)發(fā)的根源。而通過(guò)ES抑制腫瘤血管生成相關(guān)因子的表達(dá),可以抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞分化和成熟,間接抑制腫瘤細(xì)胞增殖,從而補(bǔ)充了放療的局限性,達(dá)到協(xié)同抑瘤效果。

      上述機(jī)制在國(guó)內(nèi)外眾多學(xué)者中已達(dá)成共識(shí),并為許多后續(xù)研究奠定了一定的理論基礎(chǔ),而目前對(duì)于ES聯(lián)合放療影響腫瘤細(xì)胞生存微環(huán)境達(dá)增敏作用的臨床應(yīng)用仍處在研究階段,Itasaka等[22]指出ES可阻斷放射線照射后引起的血管再生,增加腫瘤組織對(duì)放療的敏感性,并且可調(diào)控腫瘤微環(huán)境,消除腫瘤血管網(wǎng)、降低間質(zhì)液壓。但這一 “網(wǎng)絡(luò)化”機(jī)制尚待具體闡明。

      4 腫瘤微環(huán)境治療存在的問(wèn)題

      腫瘤微環(huán)境的低pH與缺氧互為因果,且對(duì)腫瘤生長(zhǎng)代謝以及對(duì)放療效應(yīng)等有決定性作用[27]。腫瘤細(xì)胞對(duì)缺血、缺氧的自身調(diào)節(jié)和適應(yīng),主要通過(guò)提高葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、糖酵解(Warburg效應(yīng))和形成血管體系來(lái)實(shí)現(xiàn),并形成惡性循環(huán)。缺氧導(dǎo)致HIF-1α上調(diào),增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的能量代謝[28]而產(chǎn)生大量乳酸,加重酸性環(huán)境,ES能否通過(guò)抑制HIF-1α的表達(dá),降低腫瘤細(xì)胞的糖酵解,從而達(dá)到放療增敏的作用,目前尚無(wú)研究報(bào)道。另外,盡管已經(jīng)明確腫瘤微環(huán)境存在低pH和間質(zhì)高壓的特點(diǎn),但目前缺乏切實(shí)可行和靈敏度高的方法進(jìn)行精確測(cè)量。有文獻(xiàn)報(bào)道,利用PH-actived紅外熒光納米探針結(jié)合成像技術(shù)檢測(cè)腫瘤酸性微環(huán)境[29],但由于受到多種客觀因素的制約,使這一技術(shù)未能應(yīng)用于實(shí)踐。這些問(wèn)題的解決對(duì)腫瘤微環(huán)境治療至關(guān)重要。

      5 結(jié) 語(yǔ)

      目前對(duì)于ES聯(lián)合放療與腫瘤微環(huán)境相互作用的認(rèn)識(shí)是十分有限的。原因在于:一方面,至今為止,國(guó)內(nèi)外仍無(wú)完整的理論體系來(lái)闡述二者聯(lián)合作用的具體機(jī)制,為ES與放療聯(lián)合在臨床上的應(yīng)用與推廣帶來(lái)了困惑;另一方面,腫瘤微環(huán)境靶點(diǎn)眾多[30],并且腫瘤微環(huán)境模型研究尚不成熟,也決定了以腫瘤微環(huán)境為目標(biāo)的治療方法尚需更多的基礎(chǔ)和臨床試驗(yàn)來(lái)解釋說(shuō)明。當(dāng)務(wù)之急在于進(jìn)一步明確腫瘤微環(huán)境的分子、細(xì)胞及細(xì)胞外組成及其相互聯(lián)系[31],同時(shí)深入研究和探討ES聯(lián)合放療引起血管“正常化”的成因和機(jī)制,并確定聯(lián)合治療的最佳劑量、時(shí)間和順序。只有將兩方面密切結(jié)合起來(lái)才有望通過(guò)改變腫瘤微環(huán)境來(lái)推動(dòng)腫瘤的臨床治療,這也勢(shì)必會(huì)對(duì)腫瘤的預(yù)防和治療帶來(lái)新的啟示和策略。

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