造血干細(xì)胞移植患者早期發(fā)生呼吸道感染的危險因素分析*

黃花榮， 張 娜， 孔 倩

(中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院兒科，廣東廣州510120)

人類造血干細(xì)胞(hematopoietic stem cell，HSC) 移植已成為治療白血病、再生障礙性貧血、地中海貧血、實體瘤、自身免疫性疾病、基因缺陷、心肌梗死等疾病的重要手段之一［1－3］，HSC移植早期患者機體防御力降低、基礎(chǔ)疾病對機體的影響及移植物抗宿主病等原因，使機體易于發(fā)生各類感染，呼吸道結(jié)構(gòu)脆弱、血供豐富，因而成為移植后感染發(fā)生的常見部位［4］。我們通過對接受HSCs移植的患者資料進(jìn)行分析，以探討HSC移植患者早期發(fā)生呼吸道感染的危險因素，為臨床提高HSC治療效果提供最佳的幫助。

對象和方法

1 研究對象

2000年至2010年在中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院接受HSC移植患者共168例，年齡為1～63(中位數(shù)為25.68)歲，其中＜14歲兒童有101例，占60.1%，≥14歲患者67例，占39.9%，兒童與成年的比例約為1.51∶1，男性104例，占61.9%，女性64例，占38.1%，男女之比為1.6∶1。在移植早期發(fā)生了呼吸道感染者122例，無呼吸道感染者46例，兩組在性別構(gòu)成和原發(fā)病構(gòu)成方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

2 骨髓造血重建的標(biāo)準(zhǔn)

移植后外周血中性粒細(xì)胞計數(shù)大于 0.5× 109/L，血小板計數(shù)大于20×109/L，持續(xù)超過3 d，并排除輸血治療等影響因素考慮造血功能重建［5］。

3 呼吸道感染的入選標(biāo)準(zhǔn)

3.1 移植早期呼吸道感染的定義 移植后1～30 d內(nèi)發(fā)生的呼吸道感染定義為移植早期呼吸道感染，以呼吸道感染的首次診斷日作為呼吸道感染的時間［6］。移植前已存在感染者排除在外。

3.2 感染性發(fā)熱 患者單次發(fā)熱體溫＞38.3℃或38℃持續(xù)1 h以上，且除外其它原因(藥物、輸血及移植物抗宿主病等)所致的發(fā)熱，診斷為感染性發(fā)熱［6］。

3.3 上呼吸道感染 感染性發(fā)熱伴有咳嗽、鼻塞、流涕、噴嚏、咽部充血2種或2種以上呼吸道癥狀時，排除下呼吸道感染，診斷為上呼吸道感染。

3.4 下呼吸道感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］為符合下列3項中任意1項:(1)新出現(xiàn)的氣促伴或不伴有肺部的干濕啰音;(2)新出現(xiàn)的肺部滲出性改變(胸部X線或高分辨CT或二者同時提示);(3)肺活檢或支氣管肺泡灌洗液中發(fā)現(xiàn)病原體。

4 方法

按是否發(fā)生呼吸道感染分為感染組與非感染組，并進(jìn)行上、下呼吸道感染分層研究。記錄和分析HSC者的性別、年齡、原發(fā)病類型、干細(xì)胞來源、預(yù)處理方式、是否異基因移植、是否親緣移植、人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)不匹配移植、是否呼吸道感染高發(fā)季節(jié)移植、移植受體或供者是否曾有巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus，CMV)感染，是否有真菌性肺炎病史，移植后血象恢復(fù)時間以及是否發(fā)生移植物抗宿主病(graft－versus－h(huán)ost disease，GVHD)及HSC移植早期呼吸道感染的發(fā)生情況進(jìn)行回顧性病例對照研究臨床資料。

5 統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié)果

1 HSC移植的原發(fā)病種類及其發(fā)生呼吸道感染情況

HSC移植的原發(fā)病及其發(fā)生早期呼吸道感染的情況見表1。本組患者進(jìn)行HSC移植后發(fā)生早期呼吸道感染率均較高，其中血液系統(tǒng)惡性疾病占59.5%，地中海貧血占26.2%，兩者共占85.7%。

2 HSC移植早期呼吸道感染發(fā)生總體情況

2000年至2010年在我院接受HSC移植的患者共計168例，其中122例患者在移植早期發(fā)生了呼吸道感染，占總體的72.62%，其中上呼吸道感染者74例，占總體的44.0%，下呼吸道感染48例，占總體的28.6%。

2000年至2005年接受HSC移植的患者共59例，HSC移植早期發(fā)生呼吸道感染的患者共52例，占88.1%;2006至2010接受HSC移植的患者共109例，發(fā)生呼吸道感染者共70例，占64.2%，前后5年感染率有明顯差異，P＜0.05。

3 HSC移植早期呼吸道感染與骨髓造血功能重建關(guān)系

HSC移植早期呼吸道感染時間的中位數(shù)為移植后第7 d，骨髓造血功能重建的平均時間為移植后第(14.5±5.4)d。發(fā)生呼吸道感染的122例患者中，99例發(fā)生于造血重建前，占81.15%;23例患者呼吸道感染發(fā)生于造血重建后，占18.85%。

表1 168例患者的原發(fā)病類型及其發(fā)生呼吸道感染情況Table 1 .The primary diseases and pathogenesis status of respiratory infection(RI)of 168 patients with HSC transplantation

4 HSC移植早期呼吸道感染的危險因素分析

4.1 HSC移植早期呼吸道感染危險因素的單因素分析 兒童患者移植早期更易發(fā)生呼吸道感染;外周血干細(xì)胞移植(peripheral blood stem cell transplantation，PBSCT)、臍血移植(umbilical cord blood transplantation，UCBT)、骨髓移植(bone marrow transplantation，BMT)和混合移植比較，UCBT患者移植早期呼吸道感染率最高，BMT和混合移植次之，PBSCT最低;單純使用化療藥物預(yù)處理、改良方案化療預(yù)處理比較，單純化療預(yù)處理患者移植早期呼吸道感染率高;親緣移植和非親緣移植比較，非親緣移植患者更易發(fā)生呼吸道感染;HLA全相合移植和不全相合移植比較，HLA不全相合移植患者HSC移植早期呼吸道感染率高;呼吸道感染組和無呼吸道感染組血象恢復(fù)時間比較，呼吸道感染組患者血象恢復(fù)時間更長。根據(jù)單因素分析，年齡、干細(xì)胞來源、預(yù)處理方式、非親緣移植、HLA不匹配移植和血象恢復(fù)時間是移植早期呼吸道感染的危險因素，見表2。

4.2 HSC移植早期呼吸道感染危險因素的Logistic分析 選擇單因素分析差異有統(tǒng)計意義的危險因素進(jìn)行Logistic回歸分析。篩選前的探索因素有:年齡、干細(xì)胞來源、預(yù)處理方式、非親緣移植、HLA不匹配移植和血象恢復(fù)時間;經(jīng)篩選后得出影響HSC移植早期呼吸道感染的獨立危險因素有年齡和非親緣移植，見表3。

5 HSC移植早期上呼吸道感染的危險因素分析

5.1 單因素分析結(jié)果 根據(jù)單因素分析，年齡、干細(xì)胞來源、非親緣移植、HLA不匹配移植和血象恢復(fù)時間是HSC移植早期上呼吸道感染的危險因素，而性別、原發(fā)病類型、是否異基因移植、預(yù)處理方式、呼吸道疾病高發(fā)季節(jié)移植、發(fā)生GVHD、CMV感染和真菌性肺炎病史，經(jīng)χ2檢驗P＞0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 HSC移植早期呼吸道感染危險因素的單因素分析結(jié)果Table 2 .Single－factor analysis of risk factors of RI in patients with HSC transplantation at early stage

表3 HSC移植早期呼吸道感染危險因素的Logistic回歸分析結(jié)果Table 3 .Logistic analysis of risk factors of RI in patients with HSC transplantation at early stage

5.2 多因素分析結(jié)果 選擇單因素分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義的可能危險因素進(jìn)行逐步前進(jìn)法Logistic回歸分析。篩選前的探索因素有:年齡、干細(xì)胞來源、非親緣移植、HLA不匹配移植和血象恢復(fù)時間;經(jīng)篩選后得出影響HSC移植早期上呼吸道感染的獨立危險因素有年齡和非親緣移植。

6 HSC移植早期下呼吸道感染的危險因素分析

6.1 單因素分析結(jié)果 根據(jù)單因素分析，干細(xì)胞來源、非親緣移植、HLA不匹配移植、真菌性肺炎病史和發(fā)生GVHD是HSC移植早期下呼吸道感染的危險因素，而性別、年齡、原發(fā)病類型、是否異基因移植、預(yù)處理方式、呼吸道疾病高發(fā)季節(jié)移植、CMV感染和血象恢復(fù)時間，經(jīng)χ2檢驗P＞0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

6.2 多因素分析結(jié)果 選擇單因素分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義的可能危險因素進(jìn)行逐步前進(jìn)法Logistic回歸分析。篩選前的探索因素有:干細(xì)胞來源、是否親緣移植、HLA不匹配移植、真菌性肺炎病史和GVHD，經(jīng)篩選后得出影響HSC移植早期下呼吸道感染的獨立危險因素有HLA不匹配移植和真菌性肺炎病史。

討論

既往有關(guān)HSC移植治療的原發(fā)病對移植早期發(fā)生呼吸道感染影響的文獻(xiàn)極少，這些原發(fā)病大部分是血液系統(tǒng)的惡性疾病或嚴(yán)重性難治性貧血，這些疾病本身就易引起呼吸道的感染。因此，其造成的HSC移植后的感染原因除與移植有關(guān)外，與疾病本身的因素亦有關(guān)。本組資料說明HSC移植后發(fā)生早期呼吸道感染率均較高，其中血液系統(tǒng)惡性疾病占59.5%，地中海貧血占26.2%，兩者共占85.7%。

既往有關(guān)HSC移植早期呼吸道感染發(fā)病情況的資料較少見。Afessa等［8］研究示HSC移植后肺炎的發(fā)生率為40%～60%，黎陽等［9］對29例患者HSC移植早期感染的發(fā)生率為94.0%。本組資料研究顯示HSC移植早期呼吸道感染率為72.6%，其中上呼吸道感染發(fā)病率為44.0%;下呼吸道感染發(fā)病率為28.6%。前5年早期發(fā)生呼吸道感染者占88.1%，后5年發(fā)生呼吸道感染者占64.2%，前后5年感染率有明顯差異。這說明HSC移植早期呼吸道感染的幾率較高;而近年來對HSC移植后發(fā)生的呼吸道感染的預(yù)防與診治水平不斷提高，因此，HSC移植早期呼吸道感染的發(fā)生有明顯下降。

HSC移植早期呼吸道感染與造血重建關(guān)系，夏凌輝等［10］對121例干細(xì)胞移植的患者資料進(jìn)行分析示:HSC移植后造血重建的時間為移植后14.2 d，HSC移植后感染的中位時間為移植后8.6 d，大多數(shù)感染發(fā)生于造血重建前。本組資料發(fā)現(xiàn)HSC移植后造血重建的平均時間為移植后(14.5±5.4)d;HSC移植早期呼吸道感染時間的中位數(shù)為移植后7 d，81.1%患者HSC移植早期呼吸道感染發(fā)生于造血重建前，18.9%呼吸道感染發(fā)生于造血重建后。其主要原因是移植前大劑量放、化療導(dǎo)致患者造血和免疫功能破壞，骨髓造血功能恢復(fù)正常前，患者外周血細(xì)胞數(shù)低，抵抗能力差，對各種病原體易感。

HSC移植早期呼吸道感染的危險因素分析的文獻(xiàn)較少，而進(jìn)行上、下呼吸道感染的分層研究的文獻(xiàn)就未見報道。Kato等［5］研究認(rèn)為自體骨髓干細(xì)胞移植后白細(xì)胞減少是一切感染和上呼吸道感染的獨立危險因素，Meyer等［6］研究外周血干細(xì)胞移植后肺炎發(fā)生的獨立危險因素為男性患者與急性髓性白血病患者，而Thursky等［11］研究認(rèn)為同種異基因干細(xì)胞移植后發(fā)生侵入性霉菌感染的危險因素為大劑量糖皮質(zhì)激素使用、GVHD和白細(xì)胞減少。Bratton等［12］認(rèn)為干細(xì)胞移植后免疫重建緩慢是患者高發(fā)呼吸道感染的主要原因。Wingard等［1］發(fā)現(xiàn)非親緣移植患者T細(xì)胞、B細(xì)胞免疫重建較親緣移植患者慢，HSC移植后發(fā)生各種感染的幾率較同基因移植高。Garcia－Vidal等［13］對1 248例患者資料分析發(fā)現(xiàn)HLA不全相合移植更易發(fā)生深部真菌感染;王莉紅等［14］在其研究中也證實:HLA不全相合的患者發(fā)生細(xì)菌感染的機率更高，感染時間更早。不少學(xué)者發(fā)現(xiàn)使用類固醇激素進(jìn)行預(yù)處理會增加患者發(fā)生早期深部真菌感染的幾率［11］;Nichols等［15］發(fā)現(xiàn)減低化療強度能夠降低移植后肺炎的死亡率。

本組資料說明:經(jīng)單因素分析移植早期呼吸道感染的危險因素是年齡、干細(xì)胞來源、預(yù)處理方式、非親緣移植、HLA不匹配移植和血象恢復(fù)時間，進(jìn)行Logistic回歸分析說明HSC移植早期呼吸道感染的獨立危險因素有年齡和非親緣移植，而與患者性別、白細(xì)胞減少和原發(fā)疾病種類無關(guān)，這可能與我們嚴(yán)格控制感染、層流房應(yīng)用和進(jìn)行HSC的疾病大部分為血液惡性疾病有關(guān)。

經(jīng)上、下呼吸道感染的分層研究后發(fā)現(xiàn):上呼吸道感染單因素分析的危險因素為年齡、干細(xì)胞來源、非親緣移植、HLA不匹配移植和血象恢復(fù)時間，Logistic回歸分析HSC移植早期上呼吸道感染的獨立危險因素仍是年齡和非親緣移植;而下呼吸道感染的單因素分析的危險因素為干細(xì)胞來源、非親緣移植、HLA不匹配移植、真菌性肺炎病史和發(fā)生GVHD，Logistic回歸分析HSC移植早期下呼吸道感染的獨立危險因素為HLA不匹配移植和真菌性肺炎病史。

HSC移植的兒童患者發(fā)生呼吸道感染的幾率較成人高，這與兒童呼吸系統(tǒng)的解剖、生理、免疫功能特點等有關(guān)，如嬰幼兒的氣管、支氣管較成人短和較狹窄，黏膜血管豐富，但缺乏彈力組織;肺泡數(shù)量較少且血管豐富;兒童肺活量與潮氣量較小，氣道阻力較大;兒童的非特異性與特異性免疫功能均較差等，使兒童患者易發(fā)生呼吸道感染。非親緣移植與HLA不匹配移植除可能增加移植失敗的風(fēng)險外，可增加GVHD發(fā)生機率和受者的保護(hù)性免疫重建延遲，從而使發(fā)生感染的風(fēng)險增加，并可導(dǎo)致移植相關(guān)死亡率的增高，對于HLA不匹配移植者預(yù)先使用抗胸腺細(xì)胞球蛋白(antithymocyte globulin，ATG)處理，去除T細(xì)胞后再進(jìn)行移植，可預(yù)防GVHD的發(fā)生，使非親緣移植與HLA不匹配的移植受者在較短時間內(nèi)達(dá)到造血功能的重建［16］。

因此，在進(jìn)行HSC移植時，對于兒童患者、非親緣移植和HLA不匹配移植患者，要高度注意預(yù)防呼吸道感染。

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