植物藥物中抗腫瘤成分研究

王 珊，鄧玲玲，李政政，黃勝陽(yáng)

(1.北京工業(yè)大學(xué)生命科學(xué)與生物工程學(xué)院，北京100124;2.北京工業(yè)大學(xué)醫(yī)院，北京100124)

惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的主要疾病，而許多化學(xué)抗癌藥物在臨床上都表現(xiàn)出不同程度的致突變遺傳毒性.近年來(lái)，一些從天然植物中提取的具有一定活性、作用機(jī)制獨(dú)特、毒副作用低的抗腫瘤植物藥及其衍生物在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用.本文按化學(xué)結(jié)構(gòu)類型進(jìn)行歸納，現(xiàn)將國(guó)內(nèi)外植物藥物中抗腫瘤活性成分的研究綜述如下.

1 生物堿類

吳茱萸堿(evodiamine，1)是從蕓香科植物吳茱萸、石虎果實(shí)中提取的一種半萜吲哚類生物堿，作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF的表達(dá)和ERK的磷酸化，從而抑制細(xì)胞增殖和浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移，使癌細(xì)胞停止分裂而死亡［1］.從白花蛇舌草分離出的化合物10(S)－h(huán)ydroxypheophytina(2)能夠有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖，相比從中分離得到的另一種生物堿6－O－(E)－p－coumaroylscandoside methyl ester (3)而言，其對(duì)前列腺癌細(xì)胞株LNCaP的IC50值可降低到20 μmol/L［2］.

石蒜堿(lycorine，4)是從石蒜中提取的一種生物堿，它能夠下調(diào)骨髓瘤細(xì)胞周期蛋白 D1和CDK4，阻滯細(xì)胞周期于G0/G1期，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡［3］.苦參堿(matrine，5)來(lái)源于豆科植物苦參苦豆子、廣豆根等，其作用機(jī)理是通過(guò)提高凋亡因子基因Fas與FasL的表達(dá)，從而活化caspase－3酶，以致促使細(xì)胞凋亡［4］.LingdiMa等報(bào)告了其對(duì)于肺腺癌細(xì)胞株A549的生物活性，它的IC50值為0.5～0.8 mg/mL［5］.

從楝屬植物Aglaiaelliptica(Meliace)中提取的楝酰胺(rocaglamide，6)可以誘導(dǎo)活化有絲裂解原蛋白激酶p38，長(zhǎng)時(shí)間抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶，從而影響凋亡蛋白Bcl－2，導(dǎo)致線粒體膜電位去極化，促使細(xì)胞凋亡［6］.值得注意的是該生物堿對(duì)正常細(xì)胞的蛋白激酶不會(huì)產(chǎn)生影響，2007年Frank I.Bohnenstengel等研究了楝酰胺對(duì)癌細(xì)胞株MONO－MAC－6和MEL－JUSO的抑制率，IC50值分別為0.004和0.013μmol/L［7］.

粉防己堿(tetrandrine，7)，又名漢防己甲素，是從防己科植物粉防己的塊根中提取的一種雙芐基異喹啉類生物堿，其抗腫瘤機(jī)制是下調(diào)蛋白基因MRP表達(dá)，抑制端粒酶活性，破壞端粒穩(wěn)定性［8］.據(jù)Lien－Chai Chiang等報(bào)告，它對(duì)肝癌細(xì)胞株HepG2、PLC/PRF/5和 Hep3B均有明顯的抑制率［9］.

2 黃酮類

曾秋紅等［10］從半枝蓮中得到五種黃酮類化合物，分別是野黃芩苷(scutel larin，8)、芹菜素(baicalein，9)、木犀草素(luteolin，10)、4'－羥基漢黃芩素(4'－h(huán)ydroxyw ogonin，11)和黃芩素(apigenin，12).并測(cè)定了在體外對(duì)肝癌、結(jié)腸癌、胃癌的細(xì)胞毒活性，發(fā)現(xiàn)黃芩素的3'位被羥基取代后，其活性會(huì)明顯增加，這表明木犀草素中有更多的親水性基團(tuán)與靶細(xì)胞結(jié)合.另外兩種與野黃芩苷和芹菜素結(jié)構(gòu)相似的黃酮，黃芩苷(baicalin，13)與漢黃芩素(wogonin，14)存在于唇形科植物黃芩的根中，可通過(guò)抑制腫瘤新生血管生成，產(chǎn)生對(duì)腫瘤細(xì)胞抑制侵襲和轉(zhuǎn)移等作用［11］.

勒奇黃烷酮 A(leachianone A，15)和 sophoraflavone J(16)是從苦參的根中分離得到的兩種結(jié)構(gòu)相差較大的化合物，因此它們表現(xiàn)出不同的活性.勒奇黃烷酮A主要通過(guò)細(xì)胞內(nèi)外途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，它對(duì)肝癌細(xì)胞具有毒性作用，其IC50值為3.4 μg/mL［12］.而sophoraflavone J卻是通過(guò)引起細(xì)胞內(nèi)營(yíng)養(yǎng)消耗和活性氧簇ROS的生成，從而導(dǎo)致線粒體功能產(chǎn)生障礙與細(xì)胞凋亡［13］.

甘草屬植物Glycyrrhiza L.中的抗腫瘤活性成分主要是異甘草素(Isoliquiritigenin，17)、異甘草苷(Isoliquiritin，18)、甘草查耳酮A(licochalcone A，19)、甘草查耳酮 E(licochalcone E，20)、甘草素(Liquiritigenin，21)、光甘草定(Glabridin，22)、光甘草素(Glabrene，23)和甘草醇(glycyrol，24).這些甘草黃酮具有廣泛的生理、藥理活性，尤其對(duì)腫瘤細(xì)胞具有顯著的抑制作用.其中甘草查耳酮A可阻滯細(xì)胞周期于G2/M期，分別提高Rb和降低cyclin A、cyclin B、MDM2的表達(dá)，同時(shí)作用于 PARP、caspase－3、Bcl－2和Bax來(lái)誘使細(xì)胞凋亡［14］.異甘草素則可阻滯細(xì)胞周期于S、G2/M期，抑制細(xì)胞周期蛋白B1和mRNA表達(dá)，提高磷酸化p34cdc2蛋白水平［15］.另外，Raj等［16］研究表明，與甘草醇結(jié)構(gòu)類似的補(bǔ)骨脂定(psoralidin，25)可以抑制磷脂酰肌醇激酶3和核轉(zhuǎn)錄因子κB及其靶基因的激活，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡.

Song等［17］從豆科植物Millettia reticulata Benth的根中得到六種的黃酮類化合物:(－)－epicatechin(26)、naringenin(27)、5，7，3'，5'－tetrahydroxyflavanone(28)、formononetin(29)、isoliquiritigenin (17)和genistein(30)，還測(cè)定了這些化合物的體外抗肝癌活性，發(fā)現(xiàn)其中的黃酮genistein具有最強(qiáng)的抑制細(xì)胞增殖能力，并能提高Fas、FasL和p53的蛋白表達(dá)和促進(jìn)PARP裂解.與黃酮formononetin的結(jié)構(gòu)相比，它們活性的差異正是由于苯環(huán)所在的取代基位置不同所致，這表明黃酮中3位上的取代基是抗瘤的分子活性中心.

從朝鮮鹽土植物Salicorniaherbacea中分離得到的兩種黃酮類單糖isorhamnetin 3－O－b－D－glucoside(31)和quercetin 3－O－b－D－glucoside (32)，可降低基質(zhì)金屬蛋白酶MMP－9與MMP－2表達(dá)，提高基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子TIMP－1水平，從而能顯著抑制腫瘤細(xì)胞［18］.Wang等［19］從淫羊藿中分出了一種黃酮類低聚糖化合物淫羊藿苷(icariin，33)，發(fā)現(xiàn)它對(duì)胃癌細(xì)胞的抑制效果明顯，其作用機(jī)制是通過(guò)siRNA降低磷蛋白VASP與Rac1表達(dá)，來(lái)抑制細(xì)胞增殖，見(jiàn)圖1.

圖1 黃酮類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)

3 萜類

3.1 倍半萜

去氫木香內(nèi)酯(dehydrocostuslactone，34)是一種從云木香屬植物木香中得到的倍半萜內(nèi)酯化合物，其作用機(jī)制是活化caspases－8、9、7、3，促進(jìn)DNA修復(fù)酶PARP裂解，促進(jìn)凋亡基因的水平，降低基因Bcl－xL的表達(dá)，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡［20］，Choi等［21］報(bào)道去氫木香內(nèi)酯在體外對(duì)乳腺腫瘤和子房腫瘤細(xì)胞均有顯著的生長(zhǎng)抑制作用.

從傳統(tǒng)中藥姜科植物溫郁金中分離的兩種倍半萜烯類化合物δ－欖香烯(δ－elemene，35)和γ－欖香烯(γ－elemene，36)，它們互為雙鍵位置異構(gòu)體，并且均無(wú)細(xì)胞毒性，能夠活化caspase信號(hào)通路，裂解DNA修復(fù)酶，轉(zhuǎn)移基因Bax，減少細(xì)胞色素c與線粒體跨膜電位，從而促使腫瘤細(xì)胞凋亡［22］，見(jiàn)圖2.

3.2 二萜

土槿皮乙酸(pseudolaric acid B，37)是從松科植物金錢松的根皮中分離得到的雙環(huán)二萜類化合物.它不僅是土槿皮抗真菌的主要成分，而且在體外實(shí)驗(yàn)中顯示出抗腫瘤作用.可阻滯細(xì)胞于G2/M期，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白表達(dá)，下調(diào)原癌基因 cmyc，并且它能夠抑制基因Bcl－xL表達(dá)，誘導(dǎo)酶原procaspase－3與DNA修復(fù)酶PARP裂解，從而導(dǎo)致DNA片段化和染色質(zhì)凝聚［23］.Meng等［24］的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，土槿皮乙酸在體外作用于黑素瘤細(xì)胞株A372，SK－28和624 mel的IC50值分別為1.93、 1.12、2.86 μmol/L.

雷公藤甲素(triptolide，38)是從雷公藤中提取分離到的環(huán)氧化二萜內(nèi)酯化合物.這類物質(zhì)不僅能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，干預(yù)細(xì)胞周期，抑制新生血管形成等，而且具有下調(diào)促進(jìn)血管生成基因Tie2、VEGFR－2表達(dá)的作用［25］.

冬凌草素(oridonin，39)屬于貝殼杉烯骨架四環(huán)二萜類化合物，為唇形科香茶菜屬植物冬凌草的主要抗癌活性成分.它能夠活化蛋白酶caspase－3，減少抗細(xì)胞凋亡蛋白Bcl－2和Bcl－xL，增加促進(jìn)細(xì)胞凋亡蛋白Bax和Bid［26］.Liu等［27］從中提取的另外一種二萜冬凌草乙素(ponicidin，40)也能夠起到活化蛋白酶caspase－3、caspase－8和caspase－9，下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl－2，上調(diào)促進(jìn)凋亡蛋白Bax等作用.

3.3 三萜

在巴西生長(zhǎng)的鼠李科植物Ampelozizyphusamazonicus Ducke的樹(shù)干中分出一系列羽扇豆烷型三萜，其中化合物3β－h(huán)ydroxylup－20(29)－ene－27，28－dioicacid(41)的質(zhì)量濃度在1～10 mg/mL之間時(shí)對(duì)腺癌細(xì)胞具有一定的抗腫瘤活性.其作用機(jī)制在于通過(guò)減少Bcl－2促使線粒體酶的損失，同時(shí)釋放細(xì)胞色素c，活化蛋白酶caspase－3和促進(jìn)DNA修復(fù)酶PARP裂解，從而導(dǎo)致DNA的片段化，引起細(xì)胞凋亡［28］.在結(jié)構(gòu)中引入羥基后，生成的2α，3β－dihydroxylup－20(29)－ene－27，28－dioic acid(42)對(duì)腺癌和黑素癌細(xì)胞均表現(xiàn)出更強(qiáng)的抑制作用［29］.

圖2 萜類及其他類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)

從五加科Araliaxeae植物中得到兩種達(dá)瑪烷型四環(huán)三萜人參皂甙Rg3(ginsenosideRg3，43)與 Rh2(ginsenosideRh2，44).在抗腫瘤試驗(yàn)中，人參皂甙Rg3對(duì)乳腺腫瘤細(xì)胞的IC50值為200 μg/mL，而人參皂甙Rh2卻對(duì)馬立克氏病腫瘤細(xì)胞的IC50值為0.65 mg/L［30－31］.它們通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞的粘附、浸潤(rùn)、增殖以及阻礙腫瘤新生血管的形成作用，發(fā)揮抑制癌細(xì)胞增殖的能力.

蔣孟軍等［32］報(bào)道，從傳統(tǒng)中藥白頭翁中提取的三萜皂苷元2，3－羥基白樺酸(23－Hydroxybetulinicacid，45)，對(duì)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和小血管的形成有一定影響，從而抑制癌細(xì)胞的生成.Xu等［33］從土貝母中得到同類三萜皂苷元土貝母苷甲(tubeimoside－1，46)，它能誘導(dǎo)線粒體跨膜電位衰竭，促進(jìn)caspase依賴細(xì)胞凋亡.灰氈毛忍冬次皂苷乙(macranthoside B，47)則可以通過(guò)蛋白酶介導(dǎo)的通路，來(lái)活化蛋白酶caspase－3，并且與膽固醇的相互作用導(dǎo)致細(xì)胞膜的損傷，促使癌細(xì)胞凋亡［34］.

4 苯丙素類

阿克替苷(acteoside，48)是一種來(lái)源于馬鞭草科植物Clerodendrontrichotomum的苯丙素類皂苷元化合物，可以下調(diào)細(xì)胞周期蛋白，抑制激酶p21CIP1/WAF1和p27KIP1，降低蛋白激酶CDK2、CDK4和CDK6的活性，從而誘導(dǎo)在細(xì)胞周期G0/ G1期停滯［35］.

從菊科鹿角草屬植物Glossogynetenuifolia中分離得到一個(gè)新的具有抗腫瘤活性的苯丙素類化合物1＇－acetoxy－4－O－isovalyryleugenol(49)，它通過(guò)釋放細(xì)胞色素 C，活化蛋白酶 caspase－9和caspase－3，以及降低抗凋亡蛋白Bcl－2和BclxL水平，并增加促進(jìn)凋亡蛋白Bad表達(dá)，從而促使細(xì)胞凋亡.對(duì)A549肺腫瘤細(xì)胞的IC50值范圍為47.28～49.7 μg/mL［36］.

5 醌類

Xiong等［37］從鵝掌柴屬植物中分出兩個(gè)醌類化合物大黃酚(Chrysophanol，50)和2，6－二甲氧基對(duì)苯醌(2，6－Dimethoxy－ρ－benzoquinone，51).這些化合物抑制K562細(xì)胞周期的IC50值分別為52.50和25.50 μg/mL.Min等［38］研究表明，紫草素(shikonin，52)是一種可以活化蛋白酶caspase－8、caspase－9、caspase－3的醌類化合物，通過(guò)抗凋亡蛋白Bcl－2的表達(dá)和阻礙轉(zhuǎn)錄因子NF－κB通路，從而發(fā)揮細(xì)胞凋亡作用.與紫草素結(jié)構(gòu)類似的乙酰紫草素(Acetylshikonin，53)是另一個(gè)從紫草中分離的醌類化合物，它能活化抗凋亡蛋白bcl－2和蛋白酶caspase－3，釋放細(xì)胞色素c，從而抑制腫瘤生長(zhǎng).該藥抑制肺腺癌、肝癌、乳腺癌和小鼠Lewis肺癌的IC50值范圍分別為4.74～6.46、5.32～8.32、2.6～3.48、2.34～3.1 μg/mL［39］.

6 其他類化合物

除了上述幾類較為集中的成分外，其他天然產(chǎn)物如烷烴、脂肪酸等成分的抗癌活性也有報(bào)道.

榿木酮(alnustone，54)是從草豆蔻中得到的二苯庚烷類化合物.實(shí)驗(yàn)證明，此藥在濃度為25 μmol/L時(shí)，對(duì)癌細(xì)胞的抑制率可達(dá)60%以上［40］.Jiang等［41］從綠藻植物Tydemaniaexpeditionis中分離出的幾種不飽和脂肪酸3(ξ)－h(huán)ydroxy－octadeca－4(E)，6(Z)，15(Z)－trienoic acid(55)、3(ξ)－h(huán)ydroxy－Hexadeca－4(E)，6(Z)－dienoic acid (56)和3(ξ)－h(huán)ydroxy－octadeca－4(E)，6(Z)－dienoic acid(57)，均有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，其IC50范圍為1.3～14.4 μmol/L.

在七葉蓮中分出一個(gè)正十六烷酸(Palmitic Acid，58)，它在30 μg/mL的低質(zhì)量濃度時(shí)可引起tsFT210細(xì)胞周期G2/M期阻滯，而在100 μg/mL的高質(zhì)量濃度時(shí)卻呈現(xiàn)顯著的細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)活性［42］.

7 結(jié)語(yǔ)

天然植物藥物的骨架一直以來(lái)被認(rèn)為是上市藥物的有利基礎(chǔ).我國(guó)的植物資源極為豐富，并且具有應(yīng)用植物藥防治疾病的悠久歷史.現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)大量的植物藥物成分具有抗腫瘤活性，其中主要為生物堿類、黃酮類、萜類、苯丙素類、醌類、多糖類等化合物.我們相信，隨著植物藥物抗癌機(jī)制、藥物代謝途徑和構(gòu)效關(guān)系的研究不斷深入，將能更好的確定它們與藥物靶點(diǎn)的三維藥效關(guān)系，從而合成高藥效、低毒性的新抗腫瘤藥物.

［1］ SHYU K G，LIN S K，LEE C C，et al.Evodiamine inhibits in vitro angiogenesis:Implication for antitumor genicity［J］.Life Sciences，2006，78(19):2234－2243.

［2］ LI M，JIANG R W，HON P M，et al.Authentication of the anti－tumor herb Baihuasheshecao with bioactive marker compounds and molecular sequences［J］.Food Chemistry，2010，119(3): 1239－1245.

［3］ LI Y，LIU J，LI J T，et al.Apoptosis induced by lycorine in KM3 cells is associated with the G0/G1 cell cycle arrest［J］.ONCOLOGY REPORTS，2007，17(2):377－384.

［4］ DAI Z J，GAO J，JI Z Z，et al.Matrine induces apoptosis in gastric carcinoma cells via alteration of Fas/FasL and activation of caspase－3［J］.Journal of Ethno pharmacology，2009，123 (1):91－96.

［5］ MA L D，JIANG L J，WANG D Q，et al.Matrine:A novel inhibitor of growth and proliferation of lung adenocarcinoma cells［J］.Journal of Medicinal Plants Research，2010，4(5):375－386.

［6］ ZHU J Y，LAVRIK I N，MAHLKNECHT U，et al.The traditional Chinese herbal compound rocaglamide preferentially induces apoptosis in leukemia cells by modulation of mitogen－activated protein kinase activities［J］.Int.J.Cancer，2007，121 (8):1839-1846.

［7］ BOHNENSTENGEL F I，STEUBE K G，MEYER C，et al.Structure Activity Relationships of Anti－proliferative Rocaglamide Derivatives from Aglaia Species(Meliaceae)［J］.Zeitschriftfuer Naturforschung，C:Biosciences，1999，54(1/2): 55－60.

［8］ 王麗敏，呂宏彥，李慶勇，等.粉防己堿的抗腫瘤藥理研究新進(jìn)展［J］.時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2008，19(10):2558－2559.

［9］ CHIANG L C，LIN Y T，Lin C C.Anti－proliferative and Apoptotic Effects of Tetrandrine on Different Human Hepatoma Cell Lines［J］.The American Journal of Chinese Medicine，2006，34，(1):125－135.

［10］ 曾秋紅.半枝蓮黃酮類化合物體外抗腫瘤活性的研究［J］.海峽藥學(xué)，2011，23(1):137－139.

［11］ GAO J Y，ZHAO H Y，HYLANDS P J，et al.Secondary metabolite mapping identifies Scutellaria inhibitors of human lung cancer cells［J］.Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis，2010，53(3):723－728.

［12］ CHEUNG C S，CHUNG K K，LUI J C，et al.Leachianone A as a potential anti－cancer drug by induction of apoptosis in human hepatoma HepG2 cells［J］.Cancer Letters，2007，253(2):224－235.

［13］ CHEUNG C S，HON P M，F(xiàn)UNG K P，et al.Proteomic characterization of Sophoraflavone J－induced apoptosis in HepG2 cells［J］.Proteomics Clin.Appl.，2007，1(12):1532－1544.

［14］ XIAO X Y，HAO M，YANG X Y，et al.Licochalcone A inhibits growth of gastric cancer cells by arresting cell cycle progression and inducing apoptosis［J］.Cancer Letters，2011，302(1): 69－75.

［15］ 張 晶，楊 靜，湯宏斌.異甘草素對(duì)人宮頸癌細(xì)胞增殖的抑制作用［J］，中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2005，19(6):436－442.

［16］ KUMAR R，SRINIVASAN S，KODURU S，et al.Psoralidin，an Herbal Molecule，Inhibits Phosphatidylinositol3－Kinase-Mediated Akt Signaling in Androgen－Independent Prostate Cancer Cells［J］.Cancer Prevention Research，2009，2(3):234－243.

［17］ FANG S C，HSU C L，LIN H T，et al.Anticancer Effects of Flavonoid Derivatives Isolated from Millettia reticulata Benth in SK－Hep－1 Human Hepatocellular Carcinoma Cells［J］.Journal of Agriculture and Food Chemistry，2010，58(2):814－820.

［18］ KONG C S，KIM Y A，KIM M M，et al.Flavonoid glycosides isolated from Salicornia herbacea inhibit matrix metalloproteinase in HT1080 cells［J］.Toxicology in Vitro，2008，22(7):1742－1748.

［19］ WANG Y P，DONG H M，ZHU M，et al.Icariin exterts negative effects on human gastric cancer cell invasion and migration by vasodilator－stimulated phosphoprotein via Rac1 pathway［J］.European Journal of Pharmacology，2010，635(1－3):40－48.

［20］ KIM E J，LIM S S，PARK S Y，et al.Apoptosis of DU145 human prostate cancer cells induced by dehydrocostuslactone isolated from the root of Saussurea lappa［J］.Food and Chemical Toxicology，2008，46(12):3651－3658.

［21］ CHOI E J，KIM G H.Evaluation of anticancer activity of dehydrocostus lactone in vitro［J］.Molecular Medicine Reports，2010，3(1):185－188.

［22］ XIE C Y，YANG W，LI M，et al.Cell Apoptosis Induced by δ－Elemenein Colorectal Adenocarcinoma Cells via a Mitochondrial－mediated Pathway［J］.YAKUGAKU ZASSHI，2009，129 (11):1403－1413.

［23］ KO J K S，LEUNG W C，HO W K，et al.Herbal diterpenoids induce growth arrest and apoptosis in colon cancer cells with increased expression of the nonsteroidal anti－inflammatory drugactivated gene［J］.European Journal of Pharmacology，2007，559 (1):1－13.

［24］ MENG A G，JIANG L L.Induction of G2/M arrest by pseudolaric acid B is mediated by activation of the ATM signaling pathway［J］.Acta Pharmacol Sin，2009，30(4):442－450.

［25］ HE M F，HUANG Y H，WU L W，et al.Triptolide functions as a potent angiogenesis inhibitor［J］.International Journal of Cancer，2010，126(1):266－278.

［26］ LIU J J，HUANG R W，LIN D J，et al.Antiproliferation Effects of Oridonin on HPB－ALL Cells and Its Mechanisms of Action［J］.American Journal of Hematology，2006，81(2):86－94.

［27］ LIU J J，HUANG R W，LIN D J，et al.Ponicidin，an Ent－Kaurane Diterpenoid Derived from a Constituent of the Herbal Supplement PC－SPES，Rabdosia rubescens，Induces Apoptosis by Activation of Caspase－3 and Mitochondrial Events in Lung Cancer Cells In Vitro［J］.Cancer Investigation，2006，24(2): 136－148.

［28］ SHANMUGARAJ S，SELVARAJ S，MURUGANA V P，et al.3β－h(huán)ydroxylup－20(29)－ene－27，28－dioicacid dimethyl ester，a novel natural product from Plumbago zeylanica inhibits the proliferation and migration ofMDA－MB－231 cells［J］.Chemico－Biological Interactions，2010，188(3):412－420.

［29］ ROSAS L V，CORDEIRO M S C，CAMPOS F R，et al.In vitro evaluation of the cytotoxicand trypanocidal activities of Ampelozizyphus amazonicus(Rhamnaceae)［J］.Brazilian Journal of Medical and Biological Research，2007，40(5):663－670.

［30］ 馬利軍，王伏生.人參皂甙Rg3上調(diào)FAS表達(dá)誘導(dǎo)乳腺癌MCF－7細(xì)胞的凋亡［J］.中國(guó)醫(yī)療前沿，2009，20(4):11－12.

［31］ 王帥玉，付本懂，申海清，等.人參皂苷Rh2對(duì)MSB－1細(xì)胞的增殖抑制作用及其機(jī)理［J］.中國(guó)獸醫(yī)學(xué)報(bào)，2009，29(8): 1052－1061.

［32］ 蔣孟軍，楊 敏，周堯遠(yuǎn)，等.23－羥基樺木酸體外抑制血管生成的實(shí)驗(yàn)研究［J］.細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2006，22 (1):88－91.

［33］ XU Y，CHIU J F，HE Q Y，et al.Tubeimoside－1 Exerts Cytotoxicity in HeLa Cells through Mitochondrial Dysfunction and Endoplasmic Reticulum Stress Pathways［J］.Journal of Proteome Research，2009，8(3):1585－1593.

［34］ GUAN F Q，SHAN Y，ZHAO X Z，et al.Apoptosis and membrane permeabilisation induced by macranthoside B on HL－60 cells［J］.Natural Product Research，2011，25(4):332－340.

［35］ LEE K W，KIM H J，LEE Y S，et al.Acteoside inhibits human promyelocytic HL－60 leukemia cell proliferation via inducing cell cycle arrest at G0/G1phase and differentiation into monocyte［J］.Carcinogenesis，2007，28(9):1928－1936.

［36］ HSU H F，HOUNG J Y，KUO C F，et al.Glossogin，a novel phenylpropanoid from Glossogyne tenuifolia，induced apoptosis in A549 lung cancer cells［J］.Food and Chemical Toxicology，2008，46(12):3785－3791.

［37］ 劉 睿，顧謙群，崔承彬，等.密脈鵝掌柴的化學(xué)成分及其抗腫瘤活性［J］，中草藥，2005，36(3):328－332.

［38］ RUAN M，JI T，YANG W J，et al.Growth Inhibition and Induction of Apoptosis in Human Oral Squamous Cell Carcinoma Tca－8113 Cell Lines by Shikonin was partly through the Inactivation of NF－κB Pathway［J］.Phototherapy Research，2008，22(3):407－415.

［39］ XIONG W B，LUO G，ZHOU L M，et al.In vitro and in vivo antitumor effects of acetylshikonin isolated from Arnebiaeuchroma (Royle)Johnst(Ruanzicao)cell suspension cultures［J］.Chinese Medicine，2009，4(1):14.

［40］ 李元圓，楊 莉，王長(zhǎng)虹，等.草豆蔻化學(xué)成分及體外抗腫瘤作用研究［J］.中國(guó)中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，24(1):72－75.

［41］ JIANG R W，HAY M E，CRAIG R F，et al.Antineoplastic unsaturated fatty acids from Fijian macroalgae［J］.Phytochemistry，2008，69(13):2495－2500.

［42］ 高世勇，劉 溪，季宇彬，吳萊萸堿調(diào)控微管蛋白聚集阻滯HepG－2細(xì)胞周期［J］.哈爾濱商業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào):自然科學(xué)版，2011，27(4):513－516.