葛根素治療糖尿病并發(fā)癥的藥理作用及機(jī)制

齊鳳琴，吳軍凱，于 丹，謝海龍，都曉偉

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱150040)

葛根素主要存在于豆科植物野葛Pueraria lobata(Willd.)Ohwi和甘葛藤 Pueraria thomsonii Benth.的根中，其化學(xué)名為8－β－D－葡萄吡喃糖－4＇，7－二羥基異黃酮，屬異黃酮化合物，在野葛根中含量較高，活性較強(qiáng).葛根素常用于治療糖尿病及其并發(fā)癥、高脂血癥、心腦血管疾病等，臨床療效顯著.近年來，對(duì)于葛根素治療糖尿病并發(fā)癥的研究日益廣泛和深入，本文僅就其藥理作用及機(jī)制的研究進(jìn)展做一綜述.

1 對(duì)糖尿病性心血管并發(fā)癥的作用及機(jī)制

1.1 對(duì)心肌的保護(hù)作用及機(jī)制

糖尿病心肌病(DCM)是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，被認(rèn)為是糖尿病死亡的首要因素.近年研究發(fā)現(xiàn)，葛根素對(duì)心肌具有明顯的保護(hù)作用，其作用主要通過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、抑制心肌細(xì)胞凋亡、阻止心肌纖維化等途徑實(shí)現(xiàn).

中線粒體氧自由基(ROS)生成增加，抗氧化能力減弱，被認(rèn)為在糖尿病心血管氧化應(yīng)激損傷中起關(guān)鍵作用.葛根素可以通過線粒體途徑保護(hù)心肌細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷［1］;葛根素治療糖尿病大鼠8周后，能顯著改善糖尿病大鼠心功能，其機(jī)制可能與抑制血糖升高，減輕心肌線粒體氧化應(yīng)激損傷有關(guān)［2］.劉曉?。?］等發(fā)現(xiàn)葛根素能明顯改善心功能和心肌超微結(jié)構(gòu)，可能與其減弱糖尿病大鼠心肌過氧化損傷及減少心肌組織NF－κB陽(yáng)性表達(dá)有關(guān).

糖尿病心肌病與代謝紊亂密切相關(guān);轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGFβ1)在糖尿病模型大鼠的心肌中表達(dá)增加，且隨病程發(fā)展而上升，可能促進(jìn)了糖尿病心肌病的發(fā)展［4］.葛根素可改善糖尿病大鼠左心室功能，對(duì)心肌具有保護(hù)作用，可能與其調(diào)節(jié)血脂和減少心肌組織中TGFβ1表達(dá)及心肌微血管病變有關(guān)［5］.

在糖尿病損傷的心肌組織中存在著大量的凋亡細(xì)胞，心肌細(xì)胞凋亡可能是心臟結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變的關(guān)鍵因素.婁金麗等［6］發(fā)現(xiàn)KKAy糖尿病模型鼠第28周出現(xiàn)心肌損傷;細(xì)胞凋亡的線粒體途徑可能參與了損傷過程;葛根素可抑制KKAy糖尿病鼠心肌細(xì)胞凋亡.張玲等［7］發(fā)現(xiàn)，葛根素能改善糖尿病大鼠的空腹血糖和心肌AI;并使糖尿病大鼠心肌的Bcl－2蛋白表達(dá)增高，caspase－3、Cyt－C蛋白表達(dá)下降，對(duì)糖尿病大鼠心肌細(xì)胞凋亡起到保護(hù)作用.其機(jī)制可能與調(diào)節(jié) Bcl－2、caspase－3和Cyt－C水平有關(guān).

糖尿病心肌病變以舒張功能異常為早期臨床特征，間質(zhì)纖維化是其發(fā)生的主要原因.研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)參與了心肌纖維化的發(fā)生［8－9］.葛根素(120、80 mg/(kg·d))和氨基胍能下調(diào)CTGF mRNA的表達(dá)，對(duì)糖尿病大鼠心肌具有保護(hù)作用［10］.心肌組織中的MMP－2、MMP－9的表達(dá)改變與糖尿病心肌纖維化有關(guān)，葛根素通過影響上述指標(biāo)的變化對(duì)糖尿病心肌病產(chǎn)生治療作用［11］.

1.2 對(duì)主動(dòng)脈的保護(hù)作用及機(jī)制

動(dòng)脈粥樣硬化是糖尿病致殘致死的重要途徑，有研究表明，結(jié)締組織生長(zhǎng)因子在這一事件中起著重要作用.結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)有促細(xì)胞增殖、趨化及誘導(dǎo)胞外基質(zhì)合成的特性.顧秀峰等［12］發(fā)現(xiàn)結(jié)締組織生長(zhǎng)因子過多表達(dá)與糖尿病患者易患動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān);氨基胍、葛根素可降低糖尿病大鼠主動(dòng)脈結(jié)締組織生長(zhǎng)因子mRNA過多表達(dá).

內(nèi)皮素—一氧化氮(ET－NO)間的動(dòng)態(tài)平衡對(duì)維持內(nèi)皮細(xì)胞的正常形態(tài)功能及血流動(dòng)力學(xué)等起著重要作用，糖尿病時(shí)高血糖引起ET－NO平衡失調(diào)，血管功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化形成，進(jìn)一步加重糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展［13］.葛根素可通過降低糖尿病大鼠血糖，調(diào)節(jié)ET－NO間動(dòng)態(tài)平衡，對(duì)主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷產(chǎn)生一定的保護(hù)作用［14］.

在正常情況下，纖維連接蛋白(fibronectin，F(xiàn)N)很少表達(dá)或不表達(dá)，當(dāng)出現(xiàn)糖尿病血管并發(fā)癥時(shí)，F(xiàn)N可廣泛表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞外基質(zhì)中，且分泌到血液中的量亦同步增加，是糖尿病合并癥早期病理變化研究中的重要指征.李強(qiáng)翔等［15］發(fā)現(xiàn)，造模大鼠出現(xiàn)血脂異常及主動(dòng)脈病理形態(tài)改變.葛根素能改善基本狀況，降低糖尿病大鼠的甘油三脂、膽固醇、低密度脂蛋白、糖化血紅蛋白、糖化低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白，降低主動(dòng)脈FN表達(dá).故葛根素對(duì)糖尿病大鼠主動(dòng)脈有保護(hù)作用.

當(dāng)糖尿病出現(xiàn)大血管并發(fā)癥時(shí)，由于受自由基和糖基化終產(chǎn)物(AGEs)及炎性介質(zhì)等刺激因素的影響，P－選擇素(Ps)、血管細(xì)胞黏附分子(VCAM)可廣泛表達(dá)，它們是介導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化早期單核細(xì)胞－血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附的主要黏附分子.研究顯示，葛根素能降低糖尿病大鼠的P－選擇素、膽固醇、低密度脂蛋白、氧化低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白，降低主動(dòng)脈VCAM mRNA表達(dá).推測(cè)葛根素通過降低黏附分子的表達(dá)，起到確切的主動(dòng)脈保護(hù)作用［16］.

2 對(duì)糖尿病腎病的作用及機(jī)制

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病最主要的微血管病變之一，其主要病理特征是腎小球和腎小管肥大，基底膜增厚，細(xì)胞外基質(zhì)大量堆積和腎小球硬化等.目前，大量研究表明核因子－κB(nucle－arfactor－κB，NF－κB)、腫瘤壞死因子(TNF－α)與DN的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［17－18］.葛根素可以減輕糖尿病模型大鼠腎小球損害，降低尿清蛋白排泄率［19］;減少尿白蛋白，改善糖代謝、腎功能和腎組織結(jié)構(gòu)，對(duì)糖尿病大鼠腎臟有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與下調(diào)腎組織NF－κB65、TNF－α表達(dá)有關(guān)［20］.

近來，越來越多證據(jù)提示高血糖、氧化應(yīng)激與糖尿病并發(fā)癥密切相關(guān)，氧化應(yīng)激可能是高血糖對(duì)胰腺β細(xì)胞毒性作用的主要機(jī)制［21－22］.有學(xué)者研究了葛根素對(duì)糖尿病大鼠腎臟氧化應(yīng)激和腎功能的影響，發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠腎臟CAT，SOD及GSHPx活性較正常組降低，脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛明顯增加，葛根素可提高上述抗氧化酶活性，減少M(fèi)DA的產(chǎn)生，尿蛋白、血尿素氮、肌酐也得到明顯改善，提示糖尿病大鼠腎皮質(zhì)內(nèi)存在明顯的氧化應(yīng)激，而葛根素能夠改善這種氧化應(yīng)激從而保護(hù)腎功能［23］.

3 對(duì)糖尿病致肺損傷的作用及機(jī)制

高血糖條件下可導(dǎo)致大量氧自由基和一氧化氮產(chǎn)生，一氧化氮可迅速與超氧陰離子()反應(yīng)生成過氧亞硝基陰離子(ONOO－)，后者具有極強(qiáng)的氧化性，致使蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸等生物大分子物質(zhì)發(fā)生氧化、硝基化，導(dǎo)致組織細(xì)胞損傷.故過量的NO與ONOO－是細(xì)胞損傷的關(guān)鍵物質(zhì)［24］.梁俊清等［25］研究發(fā)現(xiàn)糖尿病時(shí)可發(fā)生肺組織損傷，可能與長(zhǎng)期高血糖誘導(dǎo)產(chǎn)生大量自由基有關(guān);NO/ ONOO－通路是糖尿病造成肺組織細(xì)胞損傷的機(jī)制之一;初步證實(shí)葛根素能在一定程度上抑制高血糖誘導(dǎo)肺組織中自由基的過量生成，降低肺組織中的ONOO－的過度表達(dá)，這可能是其抗糖尿病時(shí)肺組織損傷的作用機(jī)制之一.

4 對(duì)糖尿病性白內(nèi)障及視網(wǎng)膜病變的作用及機(jī)制

糖尿病性白內(nèi)障(diabetic cataract，DC)和視網(wǎng)膜病變是導(dǎo)致糖尿病患者失明的主要原因.氧化損傷可導(dǎo)致白內(nèi)障發(fā)生已為醫(yī)學(xué)界公認(rèn)，傳統(tǒng)氧自由基氧化應(yīng)激損傷機(jī)制強(qiáng)調(diào)了一氧化氮(NO)和超氧陰離子等自由基的氧化作用;而新的理論指出NO與超氧陰離子大量誘導(dǎo)產(chǎn)生的過氧亞硝基陰離子(ONOO－)及其衍生物具有更強(qiáng)的氧化作用［26］.在大鼠DC形成過程中晶狀體iNOS基因表達(dá)上調(diào)、NO含量增加;葛根素可減輕晶狀體損傷，機(jī)制可能與抑制iNOS基因表達(dá)、減少NO生成有關(guān)［27］.iNOS誘生并大量增加是過氧亞硝基陰離子(ONOO－)在糖尿病大鼠晶狀體上皮細(xì)胞(LEC)中產(chǎn)生的重要基礎(chǔ).ONOO－參與糖尿病大鼠晶狀體氧化而發(fā)生白內(nèi)障.葛根素通過對(duì)抗ONOO－對(duì)糖尿病大鼠LEC的氧化作用而間接調(diào)控iNOS基因的表達(dá)［28］.

高血糖導(dǎo)致的氧化應(yīng)激增強(qiáng)被認(rèn)為是糖尿病并發(fā)視網(wǎng)膜病變的重要因素.糖尿病大鼠存在視網(wǎng)膜的氧化應(yīng)激損傷，葛根素可減輕該損傷作用，其機(jī)制可能與 p38MAPK信號(hào)途徑有關(guān)［29］.炎癥反應(yīng)是糖尿病視網(wǎng)膜病發(fā)生并引起視網(wǎng)膜損傷的重要環(huán)節(jié)，大量中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等聚集浸潤(rùn)可引起并加重視網(wǎng)膜組織的損傷.在這一過程中，細(xì)胞間黏附分子－1(ICAM－1)表達(dá)增加起到了關(guān)鍵作用.葛根素對(duì)糖尿病大鼠視網(wǎng)膜組織中的ICAM－1有一定抑制作用，從而對(duì)高血糖引起的視網(wǎng)膜損傷有一定保護(hù)作用［30］.

5 對(duì)生殖功能的作用及機(jī)制

臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均表明，糖尿病可導(dǎo)致生殖功能障礙和性功能減退［31－32］.睪丸組織結(jié)構(gòu)和功能的正常是維持生殖能力的前提條件，而睪丸組織結(jié)構(gòu)和功能的改變與糖尿病密切相關(guān).陳秀芳等［33］發(fā)現(xiàn)，糖尿病組大鼠睪丸組織電鏡下主要見到支持細(xì)胞與曲細(xì)精管基底膜接觸面減小、出現(xiàn)空泡，胞漿內(nèi)內(nèi)含物形成;NO、CGRP含量及SOD、Ca2+－ATPase、Na+－K+－ATPase活性和eNOS、CGRPm-RNA表達(dá)明顯低于正常對(duì)照組(P＜0.05或P＜0.01)，而ET－1、MDA含量及NOS、iNOS活性和iNOS、AR、ET－1 mRNA表達(dá)明顯高于正常對(duì)照組(P＜0.01).經(jīng)葛根素治療后，上述改變逆轉(zhuǎn)，與糖尿病模型組差異顯著(P＜0.05或P＜0.01)，電鏡下睪丸組織的形態(tài)結(jié)構(gòu)接近于正常組;而葛根素高、中、低劑量治療組、氨基胍治療組間差異不顯著.推測(cè)葛根素對(duì)糖尿病大鼠睪丸具有一定的保護(hù)作用，其機(jī)制可能與改善睪丸血供及減輕氧化應(yīng)激損傷有關(guān).

6 對(duì)周圍神經(jīng)病變的作用及機(jī)制

糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病率高達(dá)60%～90%，是糖尿病患者致殘的主要原因，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量.臨床上將葛根素用于糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療，并取得了一定的療效.陳秀芳等［34］發(fā)現(xiàn)，糖尿病組大鼠血液NO、CGRP含量及坐骨神經(jīng)NOS、SOD、Ca2+－ATPase、Na+－K+－ATPase活性、NO含量和nNOS mRNA的表達(dá)均明顯低于正常對(duì)照組(P＜0.01或P＜0.05)，而血液NOS活性、ET－1含量和坐骨神經(jīng)MDA含量、AR mRNA的表達(dá)均明顯高于正常對(duì)照組(P＜0.01或P＜0.05);經(jīng)葛根素治療后，上述改變逆轉(zhuǎn)，與糖尿病模型組比較有顯著性差異(P＜0.01或P ＜0.05).因此，葛根素對(duì)糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)具有一定的保護(hù)作用，其機(jī)制可能與改善神經(jīng)內(nèi)膜血供及減輕氧化應(yīng)激損傷有關(guān).

7 結(jié)語(yǔ)

糖尿病是一種慢性終身性疾病，已經(jīng)成為當(dāng)前嚴(yán)重威脅人類健康的疾病之一.糖尿病本身并不可怕，可怕的是其并發(fā)癥，所以加強(qiáng)糖尿病并發(fā)癥的預(yù)防及治療至關(guān)重要.終上所述，氧化應(yīng)激反應(yīng)是糖尿病及其并發(fā)癥最重要的發(fā)病機(jī)制之一，葛根素可通過其抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、抑制細(xì)胞凋亡、保護(hù)細(xì)胞免受氧化損傷等作用機(jī)制對(duì)糖尿病并發(fā)的心、腦、肺、腎、視網(wǎng)膜、周圍神經(jīng)等部位的損害起到很好的防治作用.除上述機(jī)制外，有文獻(xiàn)報(bào)道，脂質(zhì)代謝紊亂、血液流變學(xué)改變、多種細(xì)胞因子、血管活性物質(zhì)等與糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān).但目前葛根素治療糖尿病并發(fā)癥基于上述機(jī)制的研究鮮見報(bào)道，建議今后在此方面可加大研究力度，從不同層次、不同角度進(jìn)一步探討其作用機(jī)制，為葛根素的臨床應(yīng)用及防治糖尿病及其并發(fā)癥藥物的開發(fā)提供理論基礎(chǔ)，為推動(dòng)中藥現(xiàn)代化的發(fā)展做出更大的貢獻(xiàn).

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