熱灌注基礎(chǔ)上腹腔內(nèi)貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療惡性腹水的臨床觀察

趙 輝，杜 楠，孫君重，付 艷，高 珂

(解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院，北京100048)

目前，臨床上針對(duì)惡性腹水的治療多采取在全身治療的同時(shí)將腹水抽取或引流后腔內(nèi)應(yīng)用化療藥物或生物制劑的方法，但療效欠佳。近年來(lái)，熱灌注治療聯(lián)合腔內(nèi)化療被證明對(duì)治療惡性腹水更為有效，但整體療效仍不理想。新的研究表明，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)在惡性腹水的形成中起到了十分重要的作用［1～6］。本研究在熱灌注的基礎(chǔ)上通過(guò)使用腹腔內(nèi)注射抗VEGF藥物貝伐珠單抗聯(lián)合腔內(nèi)化療，以期能夠有效地控制惡性腹水，減輕患者痛苦，改善患者的生活質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2009年3月～2011年8月在我科治療的惡性腹水患者57例，均為晚期惡性腫瘤患者，并經(jīng)腹水脫落細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為惡性腹腔積液。其中男27例、女30例，年齡40～82歲，隨機(jī)分為腔內(nèi)注射貝伐珠單抗聯(lián)合化療組(治療組)28例和單純腔內(nèi)化療組(對(duì)照組)29例，治療組男14例、女14例，年齡(52.2±11.3)歲，PS評(píng)分0分6例、1分13例、2分9例，臨床診斷膽管細(xì)胞癌1例、胃癌7例、肝細(xì)胞肝癌2例、大腸癌5例、卵巢癌10例、胰腺癌2例、腹腔肉瘤1例。對(duì)照組男13例、女16例，年齡(53.8±13.2)歲，PS評(píng)分0分6例、1分11例、2分12例，臨床診斷膽管細(xì)胞癌2例、胃癌9例、肝細(xì)胞肝癌3例、大腸癌5例、卵巢癌8例、胰腺癌2例、腹腔肉瘤0例。兩組患者一般資料具有可比性。

1.2 治療方法 所有患者在B超定位后行腹腔穿刺置單腔中心靜脈導(dǎo)管，置管后盡可能引流盡腹水。研究使用腔內(nèi)腫瘤熱循環(huán)灌注機(jī)(國(guó)產(chǎn))，機(jī)器循環(huán)導(dǎo)管入口接中心靜脈導(dǎo)管，灌入1 500～3 000 mL 43～45℃ 0.9%生理鹽水。再次于超聲引導(dǎo)下于前次穿刺導(dǎo)管對(duì)側(cè)行腹腔穿刺引流，并留置軟管。機(jī)器循環(huán)導(dǎo)管出口接引流軟管。操作機(jī)器持續(xù)循環(huán)40 min以上，然后排盡灌注液。治療組患者使用貝伐珠單抗(安維汀)300 mg聯(lián)合氟尿嘧啶(5-FU)1 g溶于生理鹽水20 mL中，腹腔內(nèi)注入，肝素帽封管。所有患者在治療前30 min給予托烷司瓊5 mg靜脈注射預(yù)防嘔吐，囑患者每15 min緩慢變換體位1次，以利于藥物均勻分布整個(gè)腹腔，與腹膜廣泛接觸，發(fā)揮最佳療效，72 h后開放引流，每周用藥1次。詳細(xì)記錄用藥后的反應(yīng)，每周復(fù)查血常規(guī)、B超，治療結(jié)束后復(fù)查肝腎功能，評(píng)價(jià)療效和毒副反應(yīng)。對(duì)照組除腔內(nèi)不加用貝伐珠單抗(安維汀)治療，其余治療方法同治療組。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 近期客觀療效 按照WHO標(biāo)準(zhǔn)判定，完全緩解(CR):積液完全消失，癥狀消失，無(wú)積液且穩(wěn)定4周以上;部分緩解(PR):積液減少50%，癥狀改善，殘留的積液觀察4周無(wú)增長(zhǎng);穩(wěn)定(SD):未達(dá)到以上指標(biāo)，并且持續(xù)4周以上;進(jìn)展(PD):腹腔積液較原來(lái)增加，以CR+PR計(jì)算總有效率。

1.3.2 生活質(zhì)量(QOL) 參照KPS評(píng)分變化，分為QOL改善(KPS評(píng)分增加≥10分)、QOL穩(wěn)定(KPS評(píng)分變化＜10分)及QOL降低(KPS評(píng)分減少≥10分)。

1.3.3 毒副反應(yīng) 藥物毒性反應(yīng)按照NCI CTC3.0標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，分為0～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS11.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，組間比較采用方差分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P≤0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 57例患者均完成了1～3周的治療，治療組CR 17例(60.71%)、PR 7例(25.00%)、SD 3例(10.71%)、PD 1例(3.57%)、總有效率為85.71%(24/28)，對(duì)照組分別為9例(31.03%)、8例(27.59%)、5例(17.24%)、7例(24.13%)和58.62% (17/29)，治療組有效率高于對(duì)照組(P＜0.05)。

2.2 生活質(zhì)量 57例患者中，治療組QOL改善者為22例(78.57%)，QOL穩(wěn)定者及QOL降低者分別為4例(14.29%)及2例(7.14%);對(duì)照組QOL改善者為13例(44.83%)，QOL穩(wěn)定者及QOL降低者均為8例(27.59%)。治療組的生活質(zhì)量改善率高于對(duì)照組(P＜0.05)。

2.3 毒副反應(yīng) 全組患者的治療耐受性良好，僅有輕度惡心嘔吐和發(fā)熱，無(wú)Ⅲ、Ⅳ度毒性，無(wú)出血、蛋白尿、血栓等不良反應(yīng)。見表1。

表1 腔內(nèi)貝伐珠單抗聯(lián)合化療與腔內(nèi)單純化療治療惡性腹水的毒副反應(yīng)［例(﹪)］

3 討論

惡性腹水是晚期惡性腫瘤患者的嚴(yán)重并發(fā)癥，臨床上患者一旦出現(xiàn)惡性腹水，即意味著病變已到晚期，研究數(shù)據(jù)表明50%左右的晚期或復(fù)發(fā)的惡性腫瘤患者可出現(xiàn)惡性腹腔積液［7］。盡管晚期腫瘤患者生存期有限，但成功的姑息治療可減少腹水生成，減輕腹脹、氣促，改善進(jìn)食，對(duì)提高患者的生存質(zhì)量具有積極作用。目前治療惡性腹水的方法較多，主要以局部治療為主，常采用反復(fù)穿刺抽液、腔內(nèi)置管引流聯(lián)合腔內(nèi)灌注藥物的方法，同時(shí)結(jié)合全身利尿、補(bǔ)充白蛋白、限制水鈉攝入、化療等綜合治療措施。腔內(nèi)灌注藥物目前臨床上應(yīng)用的主要分為抗腫瘤藥物(以化療藥物為主)、硬化劑及生物制劑、免疫調(diào)節(jié)劑等，抗腫瘤藥物包括順鉑、氟尿嘧啶、欖香烯等;硬化劑則有四環(huán)素、滑石粉等;生物制劑包括白細(xì)胞介素2、金葡素等。臨床治療上應(yīng)用更多的則是采用化療藥物如順鉑、氟尿嘧啶單藥治療或聯(lián)合生物制劑治療惡性腹水，結(jié)果顯示僅對(duì)部分患者有效。

腹腔熱灌注治療惡性腹水近年來(lái)在臨床上應(yīng)用廣泛，其機(jī)理是主要是［8］:①高溫改變了毛細(xì)血管的血流灌注，因而改變了藥物在組織中的分布，使原有藥物達(dá)不到的地方藥物濃度增加;②高溫破壞腫瘤細(xì)胞的穩(wěn)定性，增加了細(xì)胞膜的通透性，使藥物容易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，增加細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，同時(shí)使細(xì)胞膜的功能障礙、乏氧、無(wú)氧糖酵解進(jìn)一步增加，導(dǎo)致pH值降低，藥物在酸性環(huán)境中增加了活性，增強(qiáng)了滅活癌細(xì)胞效應(yīng);③高溫改變了化療藥物細(xì)胞毒性作用，在有效熱度下對(duì)藥物產(chǎn)生耐受的細(xì)胞，敏感性隨之增高，并可抑制熱休克蛋白的合成，阻止熱耐受發(fā)生。大量基礎(chǔ)及臨床研究證實(shí)腹腔熱灌注化療有局部高效藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)。

近年來(lái)新的研究表明，VEGF水平升高、腫瘤新生血管生成及血管通透性增高等，是腫瘤浸潤(rùn)或轉(zhuǎn)移至腹膜后，導(dǎo)致惡性腹水形成的重要因素［1～6］，其中VEGF通過(guò)與其受體KDR、Flt-1間相互作用發(fā)揮生物學(xué)活性，在惡性腹水形成的過(guò)程中起到了重要作用。惡性腹水中，VEGF濃度明顯升高，通過(guò)阻滯VEGF，可以減少腹水的形成［9］。有研究表明，口服VEGF受體抑制劑PTK787，50 mg/kg可抑制VEGF活性，降低血管通透性，進(jìn)而抑制惡性腹水的形成［10］。國(guó)內(nèi)亦有研究證實(shí)，惡性腹水患者VEGF異常升高者達(dá)88.9%，經(jīng)抗VEGF抗體治療后，VEGF水平下降≥25%者較下降＜25%者在療效、生活質(zhì)量改善方面均有明顯提高［11］。上述研究表明，VEGF對(duì)惡性腹水的形成起著重要的作用，因而抑制VEGF的活性可能對(duì)治療惡性腹水具有良好的療效。

貝伐珠單抗(安維汀)是目前已在全球多個(gè)國(guó)家上市的用于多種腫瘤治療的一種安全有效的人源性單克隆抗VEGF抗體，它通過(guò)與VEGF特異性結(jié)合，阻止其與受體相互作用，導(dǎo)致腫瘤血管退化、存活的腫瘤血管正?；约澳[瘤新生和再生血管生成抑制等，從而達(dá)到持續(xù)抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的治療目的?；谏鲜霰尘?，本研究采用在熱灌注的基礎(chǔ)上應(yīng)用貝伐珠單抗(安維汀)聯(lián)合氟尿嘧啶腔內(nèi)注射治療惡性腹水，并與在熱灌注的基礎(chǔ)上單純使用氟尿嘧啶腔內(nèi)注射進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，貝伐珠單抗(安維汀)聯(lián)合氟尿嘧啶腔內(nèi)注射治療惡性腹水具有非常好的近期療效，有效率達(dá)85.7%，明顯優(yōu)于氟尿嘧啶單藥腔內(nèi)注射組58.6%，整體治療效果優(yōu)于氟尿嘧啶組。不良反應(yīng)方面，兩組患者均無(wú)嚴(yán)重的Ⅲ度、Ⅳ度不良反應(yīng)，而在白細(xì)胞減少、消化道反應(yīng)(惡心、嘔吐)、乏力等不良反應(yīng)的發(fā)生率方面，兩組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

綜上所述，在熱灌注的基礎(chǔ)上應(yīng)用貝伐珠單抗(安維汀)聯(lián)合氟尿嘧啶局部治療惡性腹水的治療，有較為明顯的近期療效，它可以有效減少腹腔積液量，從而改善患者的不適癥狀，提高其生活質(zhì)量。治療過(guò)程中，未發(fā)現(xiàn)其有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，具有良好的耐受性及安全性。它為惡性腹水的治療提供了一種新的思路和手段，值得進(jìn)一步研究探討。

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