原發(fā)皮膚T細胞淋巴瘤治療的最新進展

李曉武，張翼鷟

(天津醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院天津市腫瘤防治重點實驗室，天津300060)

原發(fā)皮膚T細胞淋巴瘤(PCTCL)是指原發(fā)于皮膚并以T淋巴細胞單克隆擴增為特征的一組非霍奇金淋巴瘤，為原發(fā)性皮膚淋巴瘤(PCL)中最常見的類型，約占PCL的75%。PCTCL診斷標準為:診斷皮膚T細胞淋巴瘤6個月以內(nèi)未發(fā)現(xiàn)皮膚以外組織的淋巴瘤。在早期，PCTCL主要指蕈樣霉菌病(MF)和其少見的白血病型Sezary綜合癥(SS)，通常這類疾病大多惡性程度低，病情進展緩慢，治療目標在于維持長期緩解，不宜采用較強烈的治療。但隨著免疫學和分子生物學的發(fā)展及臨床資料的不斷累積，人們對 PCTCL的認識進一步深化，發(fā)現(xiàn)PCTCL臨床特點、治療反應(yīng)和預后等個體差異很大，具有明顯的異質(zhì)性［1，2］，同時非MF/SS的PCTCL并不罕見，臨床表現(xiàn)、組織學特點和治療反應(yīng)性等與MF/SS有很大區(qū)別。目前，PCTCL的診斷不僅依靠傳統(tǒng)的組織形態(tài)學，而且更依賴分子遺傳學和基因組學。PCTCL的治療主要包括局部治療、生物治療、全身化療及造血干細胞移植等［3］，近年來，隨著關(guān)注度的增加，出現(xiàn)了一些新的治療方法，我們在此對這組疾病的治療新進展作一綜述。

1 作用于皮膚的局部治療

紫外光B照射(UVB)和補骨脂素+紫外光A照射(PUVA)，是治療MF的重要手段。PUVA的作用機制為補骨脂素進入體內(nèi)與DNA相互作用，在紫外光照射下形成光加成物，使DNA雙鏈交聯(lián)而抑制其復制。紫外光A為長波，對MF皮損的穿透能力和深度優(yōu)于紫外光B。PUVA和UVB可單用或與干擾素、皮質(zhì)激素或貝沙羅汀等聯(lián)合應(yīng)用治療PCTCL。已有研究證明聯(lián)合治療的有效率和緩解率均優(yōu)于PUVA或UVB單獨治療，而且聯(lián)合治療還可以降低光療法的副反應(yīng)［4］。

2 全身化療

2.1 單藥化療 吉西他濱為一種新型脫氧胞苷類似物，屬于細胞周期特異性抗腫瘤藥物，主要作用于S期細胞，抑制脫氧核糖核酸的合成。已有研究證實，無論吉西他濱是單藥還是聯(lián)合治療對于PCTCL患者都顯示了良好的效果［5］。Zinzani等［6］回顧分析了39例接受吉西他濱單藥治療的PCTCL患者，結(jié)果總有效率51%(20/39);9例完全緩解(23%)，11例部分緩解(28%)。毒副反應(yīng)主要為輕度的胃腸道反應(yīng)、過敏反應(yīng)及少數(shù)患者的明顯骨髓抑制，經(jīng)過對癥治療后完全緩解，不影響化療的進行，且無相關(guān)治療死亡發(fā)生。意大利進行了一項關(guān)于吉西他濱單藥治療PCTCL的研究顯示［7］:32例患者中，7例完全緩解(22%)，17例部分緩解(53%)，其中5例完全緩解經(jīng)組織學證實，完全緩解的中位持續(xù)時間為10個月。綜上所述，吉西他濱單藥對PCTCL有較好的治療效果，大部分患者可耐受其毒副反應(yīng)，是臨床治療中可選擇的一線方案。

2.2 聯(lián)合化療 PCTCL異質(zhì)性明顯，病理亞型多樣，國內(nèi)外對該類疾病的治療經(jīng)驗較少，聯(lián)合化療主要借鑒B細胞淋巴瘤。在既往的傳統(tǒng)治療中，PCTCL與侵襲性B細胞淋巴瘤的一線化療方案相同，多采用CHOP或CHOP樣方案，但目前已知CHOP或CHOP樣方案對多數(shù)PCTCL的療效并不理想［8］。GOELAMS研究［9］設(shè)計了一替代性治療方案——VIP-rABVD(VIP-reinforced-ABVD)，包括依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、順鉑，交替使用阿霉素、博萊霉素、長春新堿、達卡巴嗪。進行VIP-rABVD方案與CHOP/21方案治療侵襲性PCTCL的療效比較，研究對象為88例侵襲性PCTCL，所有病例經(jīng)病理學及免疫學確診?；颊唠S機分組，治療結(jié)果:VIP-rABVD組總緩解率為46%;CHOP/21組總緩解率為52%，兩組差異無顯著性。該研究顯示在侵襲性PCTCL的治療中，VIP-rABVD方案并不優(yōu)于傳統(tǒng)的一線CHOP/21方案。Mebazaa等［10］回顧分析11例接受ESHAP方案治療的侵襲性PCTCL患者的臨床資料，結(jié)果2例分別取得3個月和6個月的完全緩解; 7例取得短期的部分緩解;1例病情穩(wěn)定;1例疾病進展。由于出現(xiàn)長期的骨髓抑制(91%)及感染(82%)等并發(fā)癥，患者常常無法耐受。鑒于較低的緩解率及嚴重的毒性，ESHAP方案不推薦用于侵襲性PCTCL的治療。MD Anderson癌癥中心的一組回顧性研究中［11］，部分PCTCL患者接受hyper-CHOP、hyper-CVAD治療，但接受這些強化方案治療患者的預后并不優(yōu)于CHOP方案治療的患者。綜上所述，目前在PCTCL的聯(lián)合化療中，尚未發(fā)現(xiàn)優(yōu)于CHOP/ CHOP樣的化療方案，因此PCTCL的最佳聯(lián)合化療方案仍有待于進一步探索。

3 造血干細胞移植

3.1 自體造血干細胞移植(AHSCT) AHSCT支持下的大劑量化療一直用來作為首次緩解后的鞏固治療或復發(fā)后PCTCL的治療。Duarte等［12］報道一項關(guān)于20例PCTCL患者接受AHSCT/HDC的臨床分析，1例發(fā)生移植相關(guān)死亡，其余19例可評價的患者有8例(42%)在移植后獲得完全緩解，遺憾的是AHSCT后患者的緩解持續(xù)時間較短，大部分患者在移植后數(shù)月內(nèi)復發(fā)，中位無進展生存期(PFS)僅2.3個月。Kewalramani等［13］回顧性報道了23例對化療敏感的PCTCL患者進行AHSCT/HDC的解救治療，其5年P(guān)FS和總生存率(OS)可達24%和33%。Chen等［14］分析了接受ASCT/HDC治療的54例PCTCL患者的臨床資料，其中32例(60%)患者為二次緩解后進行的ASCT/HDC，結(jié)果顯示:總體5年P(guān)FS及OS分別為25%和48%。該研究還發(fā)現(xiàn)移植前患者的疾病狀態(tài)對PFS及OS有顯著影響，CR1/PR1組、CR2/PR2組和原發(fā)耐藥組患者的5年P(guān)FS分別為51%、12%、0;5年OS分別為76%、40%、30%。故認為PCTCL患者在首次取得緩解后即應(yīng)進行AHSCT作為鞏固治療可獲得長期生存的優(yōu)勢，而復發(fā)和耐藥的患者受益甚微。

3.2 異體造血干細胞移植(allo-HSCT) 與AHSCT不同，allo-HSCT避免了移植物被腫瘤細胞污染的風險，同時伴隨移植物抗宿主病的發(fā)生，可產(chǎn)生移植物抗腫瘤效應(yīng)，遠期療效明顯好于AHSCT。雖然allo-HSCT有更長的無病生存時間，但是清髓性預處理帶來更高的移植相關(guān)病死率，難以在年齡較大的患者中開展。鑒于allo-HSCT的療效主要依賴于移植后產(chǎn)生的移植物抗腫瘤效應(yīng)，因而有學者進行了非清髓性allo-HSCT。同傳統(tǒng)的清髓性allo-HSCT相比，非清髓性allo-HSCT使用強度較低的預處理方案，因而降低了移植相關(guān)病死率，更適用于年紀較大的PCTCL患者。國際血液與骨髓移植研究中心回顧分析133例接受allo-HSCT的PCTCL患者的臨床資料［15］:其中85例(64%)接受非清髓性預處理方案，中位年齡51歲;48例(36%)接受清髓性預處理方案，中位年齡44歲，中位隨訪時間23個月。接受非清髓性預處理組3年總生存率和無病生存率及移植相關(guān)病死率分別為76%、62%、4%;接受清髓性預處理的患者分別為54%、40%、8%。歐洲血液和骨髓移植組回顧分析1997～2006年期間接受allo-HSCT的64例PCTCL患者的臨床資料［16］，移植前15例(23%)處于完全緩解，17例(26%)部分緩解; 16例(25%)處于原發(fā)耐藥(RE)，16例(26%)處于疾病進展期(PG)，中位隨訪時間28個月。結(jié)果，3年疾病累積復發(fā)率:RE/PG組15例(46%);完全緩解/部分緩解組7例(21%)。3年無進展生存率PFS:RE/PG組8例(25%);完全緩解/部分緩解組19例(59%)。值得注意的是截止隨訪結(jié)束，22例復發(fā)的患者中10例依然存活?？梢奱llo-HSCT是治療PCTCL的有效手段。在提高總生存率和無病生存期方面，非清髓性預處理優(yōu)于清髓性預處理。此外，移植前患者的疾病狀態(tài)是影響allo-HSCT后生存期及疾病復發(fā)的另一個主要因素。

4 生物治療

4.1 組蛋白去乙酰化酶抑制劑(HDACI)HDACI是一類新型的抗腫瘤藥物，能調(diào)節(jié)核小體組蛋白和其他蛋白的乙?；饔茫ㄟ^影響基因的表達而發(fā)揮抗腫瘤作用，尤其殺傷T細胞淋巴瘤。Romidepsin是一種新型HDACI［17］，2009年ASCO會議上報道了關(guān)于Romidepsin治療PCTCL的兩項國際多中心臨床試驗整體分析結(jié)果:兩項研究分別入組了96例和71例PCTCL患者，采用14 mg/m2(第1、8、15天)28 d為1周期的治療方案。在可進行療效評價的135例患者中，客觀緩解率為41%(55/135)，其中CR 10例(7%)，PR 45例(33%);疾病進展時間8.3個月。Romidepsin被認為是很有潛力的治療PCTCL的新型藥物。

4.2 融合毒素 此類藥物由兩部分組成，一部分是與靶細胞特異性結(jié)合結(jié)構(gòu)，另一部分是細胞毒性結(jié)構(gòu)，利用生物工程技術(shù)將兩部分進行融合［18］。藥物與靶細胞結(jié)合后，通過內(nèi)吞作用進入細胞，釋放毒素，從而破壞靶細胞。IL-2受體的亞基CD25在包括PCTCL在內(nèi)的多種T細胞淋巴瘤中表達，地尼白介素(Dd)是白喉毒素和IL-2的融合蛋白，可以直接選擇性地導致白喉毒素對靶細胞的殺傷。2009年ASCO會議上發(fā)表了關(guān)于Dd治療PCTCL的臨床試驗結(jié)果，對劑量與療效、治療周期與安全性以及抗體滴度對療效的影響進行了回顧性分析。數(shù)據(jù)表明，對于CD25(+)患者，18 μg/(kg·d)高劑量組總反應(yīng)率顯著高于9 μg/(kg·d)低劑量組;隨著治療周期數(shù)的增加，不良事件的發(fā)生率逐漸下降，45%的患者反應(yīng)發(fā)生在第4～8周期;抗Dd抗體的形成并不影響Dd的療效。

5 新型藥物

5.1 作用于類視黃醇受體的靶向藥物 貝沙羅汀是類視黃醇衍生的合成化合物，它與類視黃醇X受體特異結(jié)合，通過影響腫瘤細胞的生長、分化和凋亡發(fā)揮其效應(yīng)［19］。貝沙羅汀在治療PCTCL的許多臨床試驗中均顯示良好的效果。Ⅰ期和Ⅱ期試驗的有效率為63%，Ⅲ期的應(yīng)有效為54%，平均起效時間為141 d［20］。還有研究顯示貝沙羅汀聯(lián)合光療、光分離置換法、放療或生物免疫治療等方法療效更為顯著［21，22］。Kannangara等［23］采用貝沙羅汀聯(lián)合甲氨蝶呤治療12例難治PCTCL患者的結(jié)果顯示:CR 1例(8%)，PR 7例(58%)，值得提出的是該治療的毒副反應(yīng)小，僅觀察到輕度的皮膚毒性、高甘油三酯血癥和甲狀腺功能減低，這些毒副反應(yīng)在停止治療后消失。

5.2 新型抗葉酸藥 普拉曲沙在2009年已經(jīng)被美國FDA批準用于臨床復發(fā)或難治PCTCL的治療。普拉曲沙是一種新型的葉酸拮抗劑，能選擇性的進入表達還原型葉酸載體的細胞，而這類載體通常在腫瘤細胞高表達，正常細胞低表達。一旦該藥進入細胞，該藥就能有效地使多聚谷氨?；?，導致細胞內(nèi)藥物集聚，多聚谷氨?；軐е掳┘毎麑δ承┗熕幬锔鼮槊舾?，通過葉酸通路，該藥能干擾DNA合成，從而觸發(fā)細胞死亡。在一項開放性、多中心的國際臨床試驗中，前瞻性分析普拉曲沙對PCTCL的療效［24］，入組 109例難治性或復發(fā)的PCTCL患者，接受每周一次的普拉曲沙30 mg/m2靜脈注射治療，連續(xù)6周，7周為1療程，直到疾病進展或不能耐受藥物的毒副作用。患者同時每8～10周肌注1 mg維生素B12，每日口服葉酸1～1.25 mg，以減少治療相關(guān)的血液學毒性和黏膜炎。結(jié)果顯示:109例可評價的患者中，29例(27%)腫瘤體積縮小，13例患者持續(xù)有效14周，中位無病生存時間為287 d(9.4個月)。常見的毒副作用包括黏膜炎、血小板減少、惡心和疲勞等。鑒于普拉曲沙耐受性好、緩解率高及緩解期持續(xù)時間長等特點，該藥在PCTCL的治療中具有良好前景。

隨著對PCTCL的認識不斷深化，人們正不斷改良傳統(tǒng)治療方法，尋找新的治療方案。然而無論是針對皮膚的局部治療還是全身化療，傳統(tǒng)治療方法并沒有明顯提高患者的緩解率及生存期，PCTCL的治療進展一直處于平臺期。但由于近年對生物治療方法的探索及新型藥物的不斷研發(fā)，PCTCL患者的緩解率及生存期均得到不同程度的提高，可見新型治療方法是未來提高PCTCL患者緩解率及生存期的重要途徑，為PCTCL患者帶來了新的曙光。因此，未來PCTCL的治療需以病理類型和臨床分期為基礎(chǔ)，綜合應(yīng)用多種治療手段。未來的研究重點應(yīng)是新藥的探索及多中心的臨床試驗以尋找PCTCL的最佳治療方案。

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