聯(lián)萘二甲酸的合成與拆分＊

（武漢理工大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院 武漢 430070）

0 引 言

自20世紀(jì)70年代以來，不對稱催化反應(yīng)一直是國內(nèi)外科學(xué)工作者關(guān)注的焦點(diǎn)和研究的熱點(diǎn)，光學(xué)純的聯(lián)萘二甲酸作為其重要的催化劑和中間體，已受到越來越多的重視，并運(yùn)用到實(shí)際的研究工作當(dāng)中［1－4］．但由于光學(xué)純的聯(lián)萘二甲酸及其衍生物制備困難，目前并沒有規(guī)?；a(chǎn)，且非商業(yè)可得，很大程度上阻礙了其廣泛地應(yīng)用．

關(guān)于光學(xué)純的聯(lián)萘二甲酸的合成，文獻(xiàn)［5－7］以2－甲基萘為原料經(jīng)多步合成，但是路線太長且中間采用了多次柱層析的分離純化方法，不適用于工業(yè)化生產(chǎn)．本文在現(xiàn)有文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上對光學(xué)純的聯(lián)萘二甲酸的合成方法進(jìn)行改進(jìn)，縮短工藝路線，找到了用重結(jié)晶法代替柱層析分離純化的方法，實(shí)現(xiàn)了一種操作簡單、產(chǎn)率高、成本低、可產(chǎn)業(yè)化的光學(xué)純聯(lián)萘二甲酸的合成方法．

本實(shí)驗(yàn)的技術(shù)路線是：以2－甲基萘（2）為原料經(jīng)萘環(huán)和芐位上的溴代生成1－溴－2－溴甲基萘（4）、再經(jīng)水解生成醇（5）、氧化生成羧酸（6）、酯化生成化合物1－溴－2－萘基甲酸甲酯（7），化合物（7）經(jīng)過Ullmann偶聯(lián)反應(yīng)生成聯(lián)萘二甲酸二甲酯（8），（8）水解成消旋的聯(lián)萘二甲酸（9），（9）通過奎寧拆分得到最終產(chǎn)品S型的聯(lián)萘二甲酸（1）．合成路線見圖1．

圖1 （S）－聯(lián)萘二甲酸的合成路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與藥品

Bruker Avance 500DMX核磁共振儀（TMS為內(nèi)標(biāo)，CDCl3為溶劑）；Agilent 1100Series液相色譜儀；Agilent 6890Series氣相色譜；日本分光株式會社Jasco P1010旋光儀；北京泰克有限公司X24型數(shù)字顯示熔點(diǎn)儀．

奎寧從北京百靈威化學(xué)試劑有限公司購得，其他藥品及試劑均為市售化學(xué)純或工業(yè)級藥品．

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1．2．1 1－溴－2－甲基萘（3）的合成

在500mL三頸瓶中依次加入2－甲基萘（2）30g（0．211mol）、水250mL 和30%的雙氧水45mL（0．422mol），避光室溫條件下邊攪拌邊慢慢滴加48%的 HBr 25．2mL（0．211mol），滴加完畢后繼續(xù)攪拌反應(yīng)過夜．用乙酸乙酯（100mL×3）萃取，有機(jī)層用10%的NaOH溶液洗滌（50mL×3），再用水洗（50mL×3），取有機(jī)層置于無水氯化鈣中干燥，減壓蒸出溶劑得黃色油狀液體（3）46．2g，收率為99%，GC分析含量不低于99%．1H NMR（300MHz，CDCl3）δ：8．55～8．40（m，1H），7．96～7．30（m，5H），2．49（s，3H）．IR（KBr）3045，2 910，1 625，1 600，1 560，1 500，1 440，1 380，1 350，1 330，1 260，1 225，1 140，1 035，970，895，810，770，740，645cm－l．

1．2．2 1－溴－2－溴甲基萘（4）的合成

取500mL單口瓶，經(jīng)無水無氧處理后依次加入1－溴－2－甲基萘（3）46．2g（0．21mol）、NBS 41g（0．21mol）、偶氮二異丁腈0．2g和四氯化碳250mL，光照、氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱攪拌回流2h，過濾，濾液減壓濃縮得淡黃色粗品，用石油醚重結(jié)晶得白色固體（4）56．5g，收率為90%，GC分析含量不低于99%．熔點(diǎn)：109～112℃（文獻(xiàn)［6］mp：106～108 ℃），1H NMR（300MHz，CDCl3）δ：8．40～8．23（m，1H），7．83～7．40（m，5H），4．83（s，2H）；IR（KBr）3 055，2 910，1 500，1 330，1 260，1 225，1 205，985，870，860，820，760，675cm－1．

1．2．3 1－溴萘甲醇（5）的合成

在1 000mL三頸瓶中依次加入碳酸鈣96．2g（0．96mol）和水300mL，機(jī)械攪拌下加熱使其回流，將1－溴－2－溴甲基萘（4）56．5g（0．189mol）溶于1，4－二氧六環(huán)300mL，慢慢滴加到反應(yīng)體系中，滴加完畢后繼續(xù)攪拌回流10h，過濾，濾液減壓濃縮的白色粗品，用正己烷重結(jié)晶得白色固體（5）41．6g，收率為93%．熔點(diǎn)：135～138℃（文獻(xiàn)［7］mp：140 ℃），1H NMR （300MHz，CDCl3）δ：8．15～7．09 （m，5H），2．0（s，1H）．

1．2．4 1－溴萘甲酸（6）的合成

在2 000mL三頸瓶中依次加入1－溴萘甲醇（5）41．6g（0．176mol）和丙酮300mL，機(jī)械攪拌下加熱使其回流，慢慢滴加高錳酸鉀溶液（高錳酸鉀96．3g溶于水250mL和丙酮1 000mL），持續(xù)30min，滴加完畢后，繼續(xù)加熱回流5h，過濾，減壓蒸出丙酮，用乙酸乙酯萃?。?0mL×3），水層用濃鹽酸酸化，析出白色固體，過濾得粗品，用15%的乙酸溶液重結(jié)晶得白色固體（6）41．9g，收率為95%．熔點(diǎn)：190～192℃（文獻(xiàn)［6］mp：189～190 ℃），1H－NMR （CD3CN／Me2SO－d6，2：l）δ：8．60～8．38（m，1H），8．13～7．61（m，5H），4．19（s，broad，1H）；IR（KBr）3 010，2 910，1 695，1 620，1 595，1 460，1 250，975，760，700 cm－1．

1．2．5 1－溴萘甲酸甲酯（7）的合成

在500mL單口瓶中依次加入1－溴－2－萘甲酸（6）35g（0．14mol）、碳酸鉀60g（0．43mol）、丙酮250mL和碘甲烷60mL（0．7mol），磁力攪拌下加熱回流6h，過濾，濾液減壓濃縮得淡黃色粗品，用正己烷重結(jié)晶得白色固體（7）31．5g，收率為85%．熔點(diǎn)：56～57 ℃（文獻(xiàn)［6］mp：53～55℃），1H NMR（300MHz，CDCl3）δ：8．70～8．56（m，1H），8．06～7．64 （m，5H），4．06（s，3H）；IR（KBr）2 930，2 910，1 715，1 455，1 265，1 235，1 125，1 005，760cm－1．

1．2．6 聯(lián)萘二甲酸二甲酯（8）的合成

取250mL三頸瓶，經(jīng)無水無氧處理后依次加入1－溴萘甲酸甲酯（7）25g（0．094mol）和銅粉30g，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至190℃反應(yīng)5h，向反應(yīng)體系中加入熱的甲苯100mL攪拌回流30min，過濾，濾液減壓濃縮的白色粗品，用正己烷重結(jié)晶得白色固體（8）13．9g，收率為80%．熔點(diǎn)：160～162℃（文獻(xiàn)［6］mp：157～158℃），1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ：8．40～7．12（m，12H），3．52（s，6H）；IR（KBr）3 060，2 940，1 725，1 620，1 600，1 460，1 435，1 335，1 285，1 245，1 190，1 070，835，770cm－1．

1．2．7 聯(lián)萘二甲酸（9）的合成

在500mL單口瓶中加入聯(lián)萘二甲酸二甲酯（8）10g（27mmol）和氫氧化鉀溶液（2mol／L）250mL，磁力攪拌下加熱回流15h，用乙酸乙酯萃取（50mL×3），水層用濃鹽酸酸化，析出白色粗品，過濾，充分水洗，干燥得白色固體（9）8．8g，收率95%．熔點(diǎn)275～276℃（文獻(xiàn)［6］mp：272～274℃），1H－NMR（300MHz，CD3CN／Me2SO－d6，2：l）δ：8．17～6．83（m，12H），3．94（s，br，2H）；IR（KBr）3 040，2 900，1 690，1 620，1 596，1 465，1 410，1 285，1 250，1 155，1 140，836，770，700cm－1．

1．2．8 聯(lián)萘二甲酸（9）的拆分［8］

在100mL單口瓶中依次加入奎寧5．1g（6．5mmol）和丙酮50mL，磁力攪拌下加熱回流，將聯(lián)萘二甲酸（9）1．0g（3．0mmol）溶于丙酮15mL滴加到回流狀態(tài)的反應(yīng)體系中，繼續(xù)攪拌回流1h，冷卻至室溫，放入冰箱－5℃過夜，析出白色固體過濾得S型的聯(lián)萘二甲酸奎寧鹽，解析用6mol／L的鹽酸調(diào)節(jié)pH至1～2，乙酸乙酯萃取，有機(jī)層減壓濃縮得白色的（S）－9，350mg，收率35%，經(jīng)HPLC分析，ee值為99%．

2 結(jié)果與討論

本實(shí)驗(yàn)以2－甲基萘為原料，經(jīng)H2O2－HBr體系［9］在萘環(huán)1位上上鹵素溴，改進(jìn)了傳統(tǒng)的以鐵粉和碘的混合物為催化劑，四氯化碳為溶劑直接用溴素上溴的方法，避免了直接接觸帶有刺激性和毒性的四氯化碳和溴素，簡化了實(shí)驗(yàn)操作，降低了反應(yīng)條件，收率達(dá)99%．

文獻(xiàn)［10］報(bào)道，甲基可直接氧化到羧基，但反應(yīng)條件需要高溫高壓和昂貴的催化劑醋酸鈷，采用1－溴－2－甲基萘經(jīng)鹵代、水解、氧化生成1－溴萘甲酸的路線，大大降低了反應(yīng)條件，節(jié)約了成本，三步總收率可達(dá)79．5%．

Ullmann偶聯(lián)反應(yīng)采用熔融法而不是用文獻(xiàn)報(bào)道的用DMF作溶劑，顯著提高了收率，達(dá)80%（文獻(xiàn)［7］中收率為60%）．因?yàn)镈MF在高溫下易分解，影響反應(yīng)進(jìn)行．

路線中的鹵代、酯化、偶聯(lián)三步均可通過重結(jié)晶的方法達(dá)到純化的目的而不是文獻(xiàn)［5］報(bào)道的經(jīng)柱層析的方法，減少了操作步驟，提高了反應(yīng)效率．

3 結(jié)束語

本實(shí)驗(yàn)對光學(xué)純的聯(lián)萘二甲酸的合成工藝進(jìn)行了改進(jìn)，優(yōu)化了合成路線，簡化了實(shí)驗(yàn)操作，提高了產(chǎn)品收率，為工業(yè)化生產(chǎn)提供了切實(shí)可行的技術(shù)支持，為此類催化劑能進(jìn)一步地廣泛應(yīng)用提供了有力保證．

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