烏司他丁對非停跳冠狀動脈搭橋術患者肺損傷的影響

梁治 戚翔 付征 韓建民

非停跳冠狀動脈搭橋術(off-pump coronary artery bypass graft，OPCABG)已普遍應用于臨床，其優(yōu)點是避免了體外循環(huán)相關副作用的發(fā)生，但是該術式仍可激活多種炎癥介質，有引起肺臟損傷的危險［1］。烏司他丁能明顯減少體外循環(huán)期間炎性反應的發(fā)生，但是在OPCABG中的肺臟保護作用尚未有明確報道。本文研究烏司他丁對OPCABG患者圍手術期血漿促炎性細胞因子代謝水平及肺功能指標的影響，探討烏司他丁在OPCABG中的肺臟保護作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇30例心功能Ⅱ～Ⅲ級，肺肝腎功能無明顯異常擇期行OPCABG的患者。搭橋支數(shù)2～4支，手術時間3～4 h。隨機均分為烏司他丁組(U組)和對照組(C組)，每組15例，2組患者均不使用其他蛋白酶抑制劑。手術及麻醉均由同一組醫(yī)護人員完成。2組患者的年齡、性別比、體重、術前左心室射血分數(shù)、合并陳舊心梗數(shù)、術前尿素氮、搭橋數(shù)目、手術時間、術畢咽溫等比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

1.2 麻醉方法 麻醉前30 min肌內注射嗎啡10 mg和東莨菪堿0.3 mg。左橈動脈穿刺置管及頸內靜脈穿刺置入Swan-Gans導管進行一系列監(jiān)測;常規(guī)監(jiān)測五導聯(lián)心電圖。2組均靜脈注射依托咪酯 0.3 mg/kg、芬太尼 5μg/kg、維庫溴銨0.1～0.15 mg/kg、丙泊酚2 mg/kg后行氣管插管，吸入1% ～2%異氟烷，持續(xù)輸注瑞芬太尼0.1～0.15μg·kg-1·min-1、異丙酚4～6 mg/h，間斷靜脈注射維庫溴銨(麻醉深度維持BIS值40～50)。U組:麻醉誘導后開始恒速靜脈輸注烏司他丁(批號:02071104;廣東天普生物化學制藥有限公司)6 000 U/kg，30 min內輸完，然后以1 000 U·kg-1·h-1的速率持續(xù)靜脈輸注至手術結束。C組:同樣的方法輸注等量的0.9%氯化鈉溶液。術中體溫維持在36～37℃，行血液回收，手術結束前回輸，未輸庫血。

1.3 監(jiān)測指標

1.3.1 監(jiān)測指標:于麻醉后切皮前即刻(T1)、旁路血管開放時(T2)、術畢(T3)、術后8 h(T4)通過Swan-Ganz導管監(jiān)測指標計算出肺泡 -動脈血氧分壓差［P(A-a)DO2］、呼吸指數(shù)(RI)、分流指數(shù)(QS/QT)、通氣死腔百分比(VD/VT)、氣道阻力(Raw)、肺循環(huán)阻力(PVR)及肺順應性(CL)等指標。

1.3.2 測定指標:于 T1、T2、T3、T4、術后24 h(T5)抽取頸內靜脈血，用放射免疫方法測定血漿白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-10(IL-10)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)濃度，以及 CD11b/CD18表達水平。

1.4 統(tǒng)計學分析 應用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用重復測量數(shù)據(jù)的方差分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 肺功能的指標 與T1比較，2組在T3，4時P(A-a)DO2、RI、Raw升高，在T2～4時PVR升高、在T2～4時CL降低;與C組比較，U組在 T3～4時 P(A-a)DO2、RI、PVR降低，在 T2～4時VD/VT降低，在T2時CL升高(P＜0.05或 ＜0.01)。見表2。

2.2 血漿炎性因子的變化 與T1比較T2，3時IL-6、CD11b/CD18表達升高，T2～5時TNF-α濃度升高;與C組比較，U組在T3時IL-6、IL-10濃度降低，T2～5時TNF-α濃度降低，T2～5時CD11b/CD18表達降低(P＜0.01或＜0.05)。見表2。

2.3 預后 2組患者術后均無嚴重感染和死亡。

3 討論

外科手術，尤其是大中型手術，手術創(chuàng)傷可激活人體多種炎性介質，造成細胞因子瀑布樣級聯(lián)反應和白細胞過度激活，造成機體各臟器尤其是肺臟的損傷。OPCABG雖避免了體外循環(huán)的不良反應，但作為大中型手術，尤其是該術式血管吻合期間的缺血，可激活多種炎癥介質，有引起肺臟損傷的危險［1］。

表1 2組肺功能指標比較n=15，±s

表1 2組肺功能指標比較n=15，±s

注:與T1比較，*P ＜0.05，#P ＜0.01;與C組比較，△P ＜0.05

指標 組別T1 T2 T3 T4 P(A-a)DO2 C組 52±25 63±15 133±60* 151±49*(mm Hg) U組 49±26 55±17 88±46＊△ 113±56＊△RI C組 0.40±0.11 0.41±0.10 0.61±0.14* 0.55±0.14*U組 0.43±0.12 0.40±0.13 0.30±0.12＊△ 0.37±0.13＊△QS/QT C組 1.2±0.5 1.3±0.6 1.4±0.3 1.5±0.5 U組 1.2±0.4 1.2±0.6 1.3±0.5 1.4±0.6 VD/VT C組 0.36±0.12 0.61±0.11* 0.52±0.16* 0.49±0.15*U組 0.40±0.12 0.51±0.17＊△ 0.41±0.11△ 0.30±0.11△Raw C組 5.4±2.5 5.1±2.1 6.3±2.7* 6.7±2.6*(cm H2O·L-1·s-1) U組 5.3±2.3 4.8±1.3 6.0±1.8* 6.5±2.4*PVR C組 36±5 66±53* 80±9* 48±7*(dyn·s·cm-5) U組 34±6 46±8 48±7 36±6 CL C組 44±7 28±6* 31±8* 33±6*(ml/cmH2O) U組 43±9 37±6＊△ 37±10△ 40±10△

表2 2組血漿 IL-6，IL-10，TNF-α 濃度 和CD11b/CD18表達比較n=15，±s

表2 2組血漿 IL-6，IL-10，TNF-α 濃度 和CD11b/CD18表達比較n=15，±s

注:與T1比較，*P ＜0.05，#P ＜0.01;與C組比較，△P ＜0.05，☆P ＜0.01

指標 組別40±8 U組 25±8 27±4 33±4Δ 41±6 23±5 IL-10(pg/m l) C組 36±7 47±5 104±30# 50±9 61±8 U組 37±5 43±7 35±7Δ 45±8 51±10 TNF-α(ng/ml) C組 1.1±0.2 2.2±0.3# 4.1±1.1# 2.9±0.2# 1.7±0.1#U組 1.0±0.4 1.4±0.1＊☆ 2.6±0.3#☆ 1.8±0.1#△ 1.2±0.2＊△CD11b/CD18 C組 587±25 843±77# 915±77# 825±58# 751±40(MFT) U組 545±24 573±67☆ 585±37☆ 625±38☆ 521±20☆T1 T2 T3 T4 T5 IL-6(pg/ml) C組 24±7 28±5 69±3* 52±6*

本研究中2組患者的CL在T2、T3和T4時與T1時的CL相比均明顯降低(P＜0.05);2組患者在T3、T4時Raw明顯高于T1時間點(P＜0.05);這種肺順應性的降低和氣道壓的升高可能是由于肺損傷產(chǎn)生的限制性通氣功能障礙所致，這和早期的實驗研究結果一致［2］。本研究中U組在T2時間點CL明顯高于C組(P＜0.05)，U組RI明顯低于C組(P＜0.05)，表明UST能明顯抑制術中呼吸指數(shù)的升高，這提示UST明顯的肺保護作用。此外，在 T3和T4時U組的P(A-a)DO2、RI、VD/VT及CL等項指標變化幅度明顯低于C組(P＜0.05)，這表明U組患者的肺功能在手術過程中受到的損害程度顯著低于C組。C組的T2、T3、T4時間點PVR明顯高于T1時間點(P＜0.05)，可能為炎癥介質而導致肺損傷所致;U組的這項指標升高幅度明顯低于對照組(P＜0.05)，表明U組患者的肺功能在手術過程中受到的損害程度顯著低于C組，這也提示UST通過控制炎性介質的釋放而達到的肺保護作用。

缺血-再灌注損害可導致全身非感染性炎性反應(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，由此可以引肺功能的損害［3］。TNF-α作為重要的炎性細胞因子，在炎癥瀑布反應中起核心作用。TNF-α是升高最早、最重要的內源性介質之一，并可持續(xù)至術后24h，可促進內皮細胞黏附分子的表達，促進白細胞介素的合成，激活血小板，增強炎性反應［4］。IL-6是細胞因子釋放第二高潮中的主要因子，也是急性期反應蛋白合成和炎性細胞積聚的主要因素，它整合早期炎癥反應信號，促進炎性因子的釋放［5］。IL-6可誘導急性期炎癥反應的產(chǎn)生，促進多種免疫細胞的分化及活化，其濃度直接反映組織損傷的程度［6］。IL-10由T細胞、B細胞、單核巨噬細胞產(chǎn)生，是機體重要的抗炎性反應因子，可抑制單核巨噬細胞對促炎因子TNF-α、IL-1、IL-6的合成與釋放，降低黏附因子的表達［7］。本研究中C組患者OPCABG后血漿IL-6、IL-10濃度升高，提示OPCABG在激活促炎細胞因子的同時也激活抗炎性反應因子。CD11b/CD18是中性粒細胞和內皮黏附的核心黏附因子，是反映中性粒細胞激活水平的指標，可反應全身炎性反應的激活情況。

本研究中兩組患者在手術開始后血漿TNF-α、IL-8和IL-10均逐漸升高，可能由于術中機體各重要臟器處于低灌流及缺血狀態(tài)等原因誘發(fā)了急性炎癥反應。缺血-再灌注損害可導致SIRS發(fā)生，由此可引肺功能的損害［8］。激活后PMN在趨化因子IL-8等的誘導下遷移到基膜中，釋放蛋白酶及髓過氧化酶等毒性物質造成內皮細胞損害，是造成術后肺損傷的首要因素［9］。本研究中旁路血管開放時、術畢、術后8 h和術后24 h 2組患者血漿TNF-α水平均比手術開始時明顯升高(P＜0.01)，可能是由于缺血再灌注引起血管內皮細胞的損傷、中性粒細胞激活、心肌細胞死亡所致。這也同時驗證炎性因子的釋放是OPCABG的肺損傷的可能機制。旁路血管開放時、術畢、術后8 h和術后24 h，C組患者血漿TNF-α水平均顯著高于U組(P＜0.05或＜0.01);手術結束時C組患者血漿IL-8、IL-10水平均顯著高于U組(P＜0.05);提示UST可以明顯抑制促炎因子的生成，增加抗炎因子的釋放，從而抑制機體的炎性反應。從而對OPCAB的肺功能損害起到保護作用，有利于患者術后肺臟功能的恢復。

目前認為，OPCABG期間的肺損傷主要是外科手術創(chuàng)傷和心肺的缺血-再灌注損傷造成的。缺血-再灌注損傷可促發(fā)TNF-α、IL-6、IL-8等促炎因子和IL-10等抗炎因子的釋放，導致SIRS的發(fā)生，造成肺間質水腫、毛細血管充血、白細胞聚集和內皮細胞損傷，臨床上可表現(xiàn)為不同程度的肺功能降低［10，11］。

綜上所述，UST可在一定程度上抑制OPCABG患者圍手術期的IL-6、IL-10及TNF-α濃度及CD11b/CD18表達水平的升高，具有減輕炎癥反應的作用，從而有效減輕肺損傷，取得一定程度的肺保護效果。

1 Cruickshank AM，F(xiàn)aser WD，Burns HIJ，et al.Response of serum interleukin-6 in patients undergoing elective surgery of varying severity.Clin Sci，1990，79:161-163.

2 Kawamura T，Wakusawa R，Inada K.Interleukin-10 and interleukin-1 receptor antagonists increase during cardiac sugery.Can JAnaesth，1997，44:38-42.

3 于金貴，周廣利，孟冬梅，等.烏司他丁對心臟直視手術患者圍體外循環(huán)期炎性細胞因子和自由基的影響.中華麻醉學雜志，2001，21:724-726.

4 Massoudy P，Zahler S，Becker BF，et al.Evidence for inflammatory responses of the lungs during coronary artery bypass graftingwith cardiopulmonary bypass.Chest，2001，119:31-36.

5 Tobin MJ.Respiratorymonitoring.JAMA，1990，246:244-251.

6 邵兵，胡寧東，郭訓，等.烏司他丁對低溫體外循環(huán)二尖瓣置換術患者炎性細胞因子水平的影響.中國心血管病研究雜志，2006，4:120-122.

7 包海軍，高百順，李天成.烏司他丁對二尖瓣置換患者血漿TNF-α、IL-6、IL-8水平的影響及意義.山東醫(yī)藥，2006，46:6-7.

8 葉玲軍，章渭方.烏司他丁對心內直視手術患者促炎性細胞因子的影響.實用醫(yī)學雜志，2006，22:404-405.

9 李華，沈金美，何小京，等.烏司他丁對體外循環(huán)患者血漿細胞因子水平及呼吸指數(shù)的影響.中華麻醉學雜志，2004，24:578-581.

10 吳奇?zhèn)?，岳云，吳安石，?冠狀動脈搭橋術體外循環(huán)前后呼吸功能的變化.北京醫(yī)學，2000，22:280-282.

11 Aosasa S，Ono S，Mochizuki H，et al.Mechanism of the inhibitory effects of protease inhibitor on tumor necrosis factor alpha production ofmonocytes.Shock，2001，15:101-105.