二甲雙胍治療非酒精性脂肪肝時(shí)血清內(nèi)臟脂肪素的變化

(湖南省長(zhǎng)沙市中心醫(yī)院消化科，湖南 長(zhǎng)沙 410004)

非酒精性脂肪肝(NAFLD)是一種無過量飲酒史，以肝細(xì)胞脂肪變性和脂肪貯積為特征的臨床病理綜合征。隨著人們生活水平的提高，其發(fā)病率逐年增加[1]，已成為僅次于病毒性肝炎的第2大肝病;成人發(fā)病率約10% ～24%，肥胖者可高達(dá)57% ～74%。二甲雙胍常用于治療非酒精性脂肪肝，尤其適用于合并2型糖尿病的肝病。但二甲雙胍與脂肪因子的相關(guān)性尚無詳細(xì)闡述，因此筆者通過觀察二甲雙胍干預(yù)非酒精性脂肪肝對(duì)脂肪因子內(nèi)臟脂肪素的影響，為臨床治療提供一定的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對(duì)象:選取2010年1月至2011年6月湖南省長(zhǎng)沙市中心醫(yī)院住院患者70例，診斷依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組2006年2月修訂的診療指南[2]，經(jīng)超聲證實(shí)為非酒精性脂肪肝患者;其中男34例，女36例;年齡26～72歲，平均(61.4±3.0)歲;身高 151～176 cm，平均(163±8.1)cm;均排除糖尿病急性并發(fā)癥(糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷)者;糖尿病早期及臨床腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變者;患有惡性腫瘤者;急、慢性感染者;近期有創(chuàng)傷、外科手術(shù)者;患長(zhǎng)期肝、腎等臟器疾病及其他內(nèi)分泌疾病者;臨床冠心病、腦血管病變、多普勒超聲示動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚及斑塊形成等疾病。將70例患者隨機(jī)分為兩組，治療組40例，對(duì)照組30例?；颊咝詣e、年齡及身高比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[3－6]:凡具備下列第1～5項(xiàng)和第6項(xiàng)或第7項(xiàng)中任何一項(xiàng)者即可診斷。1)無飲酒史或飲酒折合乙醇量男性每周小于140 g，女性每周小于70 g;2)除病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃缘瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定疾病;3)除原發(fā)疾病臨床表現(xiàn)外，可有乏力、消化不良、肝區(qū)隱痛、肝脾腫大等非特異性癥狀及體征;4)可有體重超重和(或)內(nèi)臟性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊亂、高血壓等代謝綜合征相關(guān)組分;5)血清轉(zhuǎn)氨酶和γ－谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平可有輕至中度增高(小于5倍正常值上限)，通常以丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)增高為主。

B超診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]:1)肝區(qū)近場(chǎng)回聲彌漫性增強(qiáng)(強(qiáng)于腎臟和脾臟)，遠(yuǎn)場(chǎng)回聲逐漸衰減;2)肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清;3)肝臟輕至中度腫大，邊緣角圓鈍;4)彩色多普勒血流顯像提示肝內(nèi)彩色血流信號(hào)減少或不易顯示，但肝內(nèi)血管走向正常;5)肝右葉包膜及橫膈回聲顯示不清或不完整。具備上述第1項(xiàng)及第2～4項(xiàng)中1項(xiàng)者為輕度脂肪肝，具備上述第1項(xiàng)及第2～4項(xiàng)中兩項(xiàng)者為中度脂肪肝，具備上述第1項(xiàng)以及第2～4項(xiàng)中兩項(xiàng)和第5項(xiàng)者為重度脂肪肝。

1.2 方法

臨床資料收集:常規(guī)測(cè)量受試者身高、體重、腰圍、臀圍、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)，按下式計(jì)算各項(xiàng)指標(biāo)，體重指數(shù)(BMI)=體重(kg)/身高的平方(m2)，腰臀比(WHR)=腰圍/臀圍，胰島素抵抗指數(shù)(HOMA－IR)=空腹血糖×空腹胰島素/22.5。

標(biāo)本采集:受試者隔夜空腹10 h抽取靜脈血，1份用于立即測(cè)定血糖、血脂、糖化血紅蛋白(HbA1C)等;另1份室溫靜置30 min，3 000 r/min離心10 min，分離血清置于－80℃冰箱中備檢用于檢查內(nèi)臟脂肪素。

治療方法:治療組口服鹽酸二甲雙胍片(上海衡山藥業(yè)有限公司，批號(hào)為 110704，規(guī)格為 0.25)0.5 g，每日 3 次，療程 12 周;對(duì)照組服用安慰劑。

主要測(cè)定方法:血糖測(cè)定采用葡萄糖氧化酶法，血脂測(cè)定采用酶比色測(cè)定法，藥盒均由上海申能－德賽診斷系統(tǒng)有限公司提供，均用日本Olympus AU2700型全自動(dòng)分析儀檢測(cè)。血清內(nèi)臟脂肪素測(cè)定用酶聯(lián)免疫法，試劑盒由Uscn Life Science＆Technology公司生產(chǎn)，批內(nèi)和批間變異系數(shù)均小于8%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 13.0軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，多組間比較采用方差分析，組內(nèi)兩兩比較采用LSD檢驗(yàn)，兩組間比較采用秩和檢驗(yàn);指標(biāo)間的關(guān)系判定采用Pearson相關(guān)分析、多元線性逐步回歸，以 P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料與觀察指標(biāo)

見表1和表2。

表1 兩組治療前后臨床資料的變化(±s)

表1 兩組治療前后臨床資料的變化(±s)

注:與組內(nèi)治療前比較，＊P＜0.05;與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05，下表同。

組別BMI(kg/m2) WHR SBP(mmHg) DBP(mmHg)治療組(n=40)對(duì)照組(n=40)治療前27.3 ±3.3 26.6 ±1.3治療后22.3 ± 1.9＊△26.0 ± 5.5治療前0.91 ± 0.06 0.90 ± 0.05治療后0.82 ± 0.04＊△0.88 ± 0.02治療前130.8 ± 10.3 130.7 ± 11.1治療后131.5 ±12.0 128.8 ± 9.9治療前79.0 ± 5.2 80.5 ± 4.6治療后80.1 ± 4.4 81.5 ± 6.8

表2 兩組治療前后生化資料的變化(±s)

表2 兩組治療前后生化資料的變化(±s)

組別HOMA－IR 內(nèi)臟脂肪素(nmol/L) HbA1C TC治療組(n=40)對(duì)照組(n=40)治療前2.53 ±1.3 2.56 ±1.3治療后2.22 ±1.9＊△2.57 ±1.1治療前1.22 ±0.36 1.14 ±0.25治療后0.89 ±0.44＊△1.22 ±0.32治療前6.9 ±1.3 6.5 ±0.9治療后4.8 ±1.5＊△6.4 ±1.2治療前4.8 ±1.2 4.9 ±1.6治療后4.1 ±1.4 5.0 ±0.8

2.2 內(nèi)臟脂肪素與各項(xiàng)指標(biāo)相關(guān)性分析

根據(jù)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分布類型，正態(tài)分布數(shù)據(jù)的組間比較選用雙變量Pearson相關(guān)分析，非正態(tài)分布的TC數(shù)據(jù)經(jīng)自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后成正態(tài)分布數(shù)據(jù)后再行Pearson相關(guān)分析，其中年齡和SBP，HbA1C，TC與內(nèi)臟脂肪素水平無顯著相關(guān)性(P＞0.05);BMI，WHR，HOMA－IR與內(nèi)臟脂肪素呈正相關(guān)(P＜0.05)。見表3。

表3 內(nèi)臟脂肪素與各項(xiàng)指標(biāo)相關(guān)性分析

3 討論

內(nèi)臟脂肪素是一種由內(nèi)臟脂肪細(xì)胞分泌的分子質(zhì)量為52 ku的蛋白質(zhì)細(xì)胞因子。Fukuhara等[8]利用差異顯示技術(shù)在人和小鼠內(nèi)臟脂肪中提取了一種新的脂肪細(xì)胞因子即內(nèi)臟脂肪素，因其主要由內(nèi)臟脂肪細(xì)胞分泌而得名。內(nèi)臟脂肪素不僅能增加胰島素的敏感性，而且具有類胰島素作用，能降低糖尿病小鼠的血糖水平和胰島素水平，甚至誘導(dǎo)脂肪和肌肉組織中的葡萄糖攝取并抑制肝臟組織中葡萄糖生成，因此可能在防止胰島素抵抗的發(fā)生中起重要作用。目前內(nèi)臟脂肪素與胰島素抵抗的關(guān)系尚未十分清楚。

Kralisch等[9]研究了激素對(duì)內(nèi)臟脂肪素基因表達(dá)的影響，將脂肪細(xì)胞和地塞米松進(jìn)行體外培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟脂肪素mRNA的表達(dá)增加了1.5倍，而與生長(zhǎng)激素、腫瘤壞死因子和異丙腎上腺素分別培養(yǎng)時(shí)，內(nèi)臟脂肪素mRNA的表達(dá)則分別減少了45%，36%和43%，說明胰島素抵抗所致的激素水平改變，能夠調(diào)節(jié)內(nèi)臟脂肪素mRNA的表達(dá)，提示內(nèi)臟脂肪素可能是引起肥胖和胰島素抵抗的重要環(huán)節(jié)。Lee等[10]研究發(fā)現(xiàn)，通過有氧訓(xùn)練可降低青壯年女性肥胖者血漿中內(nèi)臟脂肪素的水平及胰島素抵抗的發(fā)生。對(duì)糖尿病小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟脂肪素在降低血糖和胰島素水平的同時(shí)，還可以通過增加過氧化物酶增殖體激活受體和脂肪素基因的表達(dá)而增加胰島素的敏感性。Wen等[11]利用游離脂肪酸作用于脂肪細(xì)胞誘導(dǎo)胰島素抵抗，發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞中內(nèi)臟脂肪素mRNA表達(dá)增加;而內(nèi)臟脂肪素mRNA表達(dá)的下調(diào)可以促使游離脂肪酸對(duì)胰島素的敏感性的損害，由此提示內(nèi)臟脂肪素對(duì)胰島素的敏感性有一定的保護(hù)作用。但也存在不同觀點(diǎn)，臨床研究表明，在一定條件下游離脂肪酸水平升高能誘導(dǎo)胰島素抵抗，但并不影響血漿內(nèi)臟脂肪素水平及其mRNA表達(dá)，故認(rèn)為內(nèi)臟脂肪素與胰島素抵抗無關(guān)[12]。

本研究結(jié)果顯示，藥物干預(yù)前后BMI，WHR，HOMA－IR，血清內(nèi)臟脂肪素差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。且 BMI，WHR，HOMA－IR的差異與血清內(nèi)臟脂肪素的差異成正相關(guān)，說明二甲雙胍可能是通過調(diào)節(jié)血清內(nèi)臟脂肪素來改善非酒精性脂肪肝的臨床癥狀。這為臨床治療提供了一定的理論依據(jù)，但具體的相關(guān)作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

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