應(yīng)用危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)原理分析中藥注射劑生產(chǎn)過程的危害及其預(yù)防措施

陳 芳，黃泰康，姚麗娜

(1.沈陽藥科大學(xué)現(xiàn)代社會(huì)藥學(xué)研究中心，遼寧 沈陽 110016; 2.國家食品藥品監(jiān)督管理局，北京 100810;3.哈藥集團(tuán)制藥六廠，黑龍江 哈爾濱 150056)

中藥注射劑系指單味或多味中藥材應(yīng)用現(xiàn)代制劑工藝，經(jīng)提取、純化后制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液及供臨用前配制成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑，可用于肌肉注射、靜脈注射或靜脈滴注等[1]。近幾年，中藥注射劑靜脈滴注在臨床的使用率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于肌肉注射[2]。靜脈注射由于藥物直接注入血管，對(duì)藥品質(zhì)量的要求更加嚴(yán)格。中藥注射劑由于自身獨(dú)特的優(yōu)勢，在臨床的使用越來越廣泛，故生產(chǎn)企業(yè)要更加重視其質(zhì)量安全，建立全面的質(zhì)量管理體系。危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)(HACCP)是一個(gè)確認(rèn)、分析和控制生產(chǎn)過程中可能發(fā)生的生物、化學(xué)、物理危害的系統(tǒng)方法，不同于傳統(tǒng)的質(zhì)量檢查(即終產(chǎn)品檢驗(yàn))，是一種生產(chǎn)過程各環(huán)節(jié)的控制。筆者應(yīng)用HACCP原理，以最終滅菌小容量中藥注射劑的一般生產(chǎn)工藝流程為例，確定與中藥注射劑生產(chǎn)各階段有關(guān)的潛在危害及其預(yù)防措施。

1 中藥注射劑的生產(chǎn)工藝及其流程中的危害分析

依據(jù)《中國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實(shí)施指南》(2001版年)，列出了最終滅菌小容量中藥注射劑的生產(chǎn)工藝流程圖(圖1)。

圖1 最終滅菌小容量中藥注射劑生產(chǎn)工藝流程圖

HACCP通常是根據(jù)工作經(jīng)驗(yàn)、流行病學(xué)數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)資料中的信息來評(píng)價(jià)其危害發(fā)生的可能性，根據(jù)危害來源和性質(zhì)，將危害劃分為生物性危害、化學(xué)性危害和物理性危害。在此依據(jù)2010年版《中華人民共和國藥典》、2010年版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》以及文獻(xiàn)資料，對(duì)中藥注射劑生產(chǎn)工藝中可能發(fā)生的危害進(jìn)行總結(jié)，見表1。

表1 中藥注射劑生產(chǎn)工藝過程危害分析

2 預(yù)防措施

純化水:避免細(xì)菌和微生物的污染，臨用前制備。

注射用水:避免細(xì)菌和微生物的污染，隨時(shí)監(jiān)控蒸餾法制備注射用水的各生產(chǎn)環(huán)節(jié)，定期清洗與消毒注射用水及制造與輸送設(shè)備，經(jīng)檢驗(yàn)合格的注射用水方可收集，一般應(yīng)在無菌條件用優(yōu)質(zhì)低碳不銹鋼罐貯存，并在80℃以上保溫或65℃以上保持循環(huán)或冷藏，在制備后12 h內(nèi)使用。

安瓿:從固定、有資質(zhì)的生產(chǎn)廠家購進(jìn)安瓿，其質(zhì)量應(yīng)符合國家關(guān)于直接接觸藥品包裝材料的規(guī)定，具備檢驗(yàn)報(bào)告、購貨發(fā)票、供貨合同等相關(guān)證明文件。進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，確保安瓿與注射劑不會(huì)發(fā)生相互作用，以免影響藥效。

中藥材:中藥材的質(zhì)量是確保中藥注射劑質(zhì)量的源頭和基礎(chǔ)，而我國中藥材市場的現(xiàn)狀是管理混亂、以次充好、以假亂真，中藥材的質(zhì)量令人堪憂。為保證中藥注射劑質(zhì)量，政府監(jiān)管部門應(yīng)加快開展GAP認(rèn)證工作，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)從通過《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GAP)》認(rèn)證的基地購進(jìn)原料，固定藥材基原、產(chǎn)地等，避免因有效成分含量不同而影響中藥注射劑的質(zhì)量。

輔料:從固定的輔料生產(chǎn)企業(yè)購貨，并對(duì)其進(jìn)行嚴(yán)格審查，要求提供相關(guān)證明文件。輔料要符合國家法定的藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)(注射劑)。原輔料的來源和質(zhì)量都要具有可追溯性，有利于責(zé)任認(rèn)定和風(fēng)險(xiǎn)控制。

提取:根據(jù)處方中各藥物所含成分的性質(zhì)，設(shè)計(jì)合適的提取工藝，可有效提高注射劑的穩(wěn)定性，保證藥品質(zhì)量，還可去除雜質(zhì)。盡量縮短提取時(shí)間，防止暴露時(shí)間過長致細(xì)菌污染而產(chǎn)生熱原。

配液:適宜的pH環(huán)境可提高中藥注射劑的穩(wěn)定性和澄明度。中藥注射劑的pH一般控制在4～9，以接近7為好，調(diào)節(jié)pH所用的酸堿一般用HCl和NaOH[3]。

過濾:先進(jìn)的過濾技術(shù)能有效濾除溶液中的各種微粒、膠體、細(xì)菌、熱原和大分子溶質(zhì)，可達(dá)到去除雜質(zhì)、保留有效成分的目的，從而保證所生產(chǎn)注射劑產(chǎn)品的有效性與安全性。目前，中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)大多使用超濾技術(shù)。

灌封:為了防止因操作不慎而導(dǎo)致劑量不準(zhǔn)確、封口不嚴(yán)密等現(xiàn)象的發(fā)生，藥液灌注應(yīng)做到劑量準(zhǔn)確，藥液不沾瓶口，不被污染，也不可黏附在安瓿頸壁上。藥液灌注和封口應(yīng)在同一室內(nèi)進(jìn)行，嚴(yán)格控制灌封室環(huán)境，使其達(dá)到盡可能高的潔凈度，防止藥液被細(xì)菌污染。

滅菌、檢漏:嚴(yán)格控制滅菌時(shí)間和滅菌溫度，保證成品無菌。通常采用濕熱滅菌，1～5 mL注射劑，100℃滅菌30 min;10～20 mL注射劑，100℃滅菌45 min。漏氣安瓿易污染微生物致藥液變質(zhì)，因此必須檢漏查出，予以剔除?？蓪碴辰胗猩芤?如0.05%曙紅、酸性大紅G或亞甲藍(lán)等)中，再置滅菌器內(nèi)滅菌;或?qū)缇蟮陌碴吵脽峤胗猩芤褐?，?dāng)冷卻時(shí)，安瓿內(nèi)壓力降低，有色溶液借助負(fù)壓由漏孔進(jìn)入安瓿內(nèi)而使藥液染色，即可檢出。也可將安瓿倒置或橫放于滅菌器內(nèi)，升溫滅菌時(shí)，安瓿內(nèi)部空氣受熱膨脹形成正壓，藥液從漏氣處壓出，滅菌后變成空安瓿即可挑出[4]。

對(duì)中藥注射劑生產(chǎn)過程的危害分析，是為了下一步確定關(guān)鍵控制點(diǎn)，通過對(duì)關(guān)鍵控制點(diǎn)的監(jiān)控，可極大地提高中藥注射劑質(zhì)量控制的效率和準(zhǔn)確率，發(fā)現(xiàn)問題可及時(shí)采取解決措施，防止因質(zhì)量原因而發(fā)生藥害事件。

[1]國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2010:附錄 13.

[2]洪約南.臨床注射劑使用現(xiàn)狀調(diào)查分析[J].海峽藥學(xué)，2010，22(3):192.

[3]廖學(xué)才，魏麗娟.pH值在中藥注射劑制備中的應(yīng)用[J].中國中藥雜志，1986，11(7):35－36.

[4]中藥藥劑學(xué)輔導(dǎo):注射劑的制備(四)[DB/OL].http://www.chinab.com/kaoshi/yhks/20090318/1030003_1.html.