尿微量白蛋白與缺血性腦卒中及其危險因素的相關(guān)性研究

劉慶萍，吳巖峰

尿微量白蛋白 （microalbuminuria，MAU）通常定義為24 h尿白蛋白排泄量在30 mg～300 mg或隨機(jī)晨尿尿白蛋白肌酐比值［1］。MAU不僅是反映早期腎小球損傷的一個非常靈敏的指標(biāo)，而且是血管內(nèi)皮功能障礙的獨(dú)立標(biāo)志物［2］。近年的研究資料顯示，MAU是心血管疾病發(fā)病率及死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子［3，4］，可以預(yù)測動脈粥樣硬化相關(guān)的心血管事件，包括卒中的發(fā)生發(fā)展［5］。目前國內(nèi)關(guān)于尿微量白蛋白同糖尿病、高血壓、冠心病研究較多，但在腦卒中群體中的研究較少，且病理、生理機(jī)制尚不明確。本研究通過檢測缺血性腦卒中（cerebral ische－mic，CI）病人的尿微量白蛋白水平，進(jìn)一步探討兩者的相互關(guān)系以及與傳統(tǒng)腦血管疾病危險因素的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年9月—2012年3月我院神經(jīng)內(nèi)科收治的腦梗死病人109例，其中男59例，女50例，年齡45歲～84歲（65.88歲±6.07歲）。所有病例均符合1995年全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)過頭部CT和（或）磁共振成像（MRI）證實(shí)。根據(jù)MAU水平分為兩組，其中對照組（MAU＜30 mg/L）72例，MAU 組（30 mg/L＜MAU＜300 mg/L）37例。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝腎功能不全、泌尿系感染或其他部位感染等嚴(yán)重應(yīng)激情況、惡性腫瘤、血管炎、尿常規(guī)提示尿蛋白陽性者、其他原因的腦栓塞，合并腦出血者，急性心肌梗死、24h內(nèi)劇烈運(yùn)動，應(yīng)用腎毒性藥物者。納入的腦血管病的危險因素包括：吸煙、高血壓、糖尿病、房顫、腦卒中病史、冠心病、頸動脈粥樣硬化性改變等。

1.2 方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 兩組病人均檢測收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、空腹血糖（FBS）及餐后2h血糖（PBS）?？崭钩槿≈忪o脈血檢測總膽固醇（TC）、三酰甘油 （TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）。

1.2.2 尿微量白蛋白測定 所有研究對象尿檢前1d不進(jìn)食高蛋白飲食，不做重體力勞動及劇烈活動、清晨第一次清潔中段尿5mL送檢，應(yīng)用免疫比濁法測定尿微量白蛋白水平，嚴(yán)格按操作程序試驗(yàn)。尿中白蛋白＞300mg/L為大量蛋白尿，30 mg/L～300mg/L為微量白蛋白尿，＜30mg/L為正常。

1.2.3 頸動脈檢測 應(yīng)用IU22彩色多普勒超聲儀（荷蘭Philips公司）測量頸動脈內(nèi)膜－中層厚度（IMT），探頭頻率為5MHz～12MHz，由專人操作。將IMT＞1.3mm或局限性回聲結(jié)構(gòu)突出管腔（回聲可不均勻或伴聲影）高度超過周圍IMT的50%定義為斑塊。根據(jù)斑塊的回聲強(qiáng)度分為3種類型。硬斑：表現(xiàn)為強(qiáng)回聲伴有聲影，與周圍外膜組織中的纖維回聲相似或更強(qiáng)；軟斑：斑塊明顯突入管腔內(nèi)，表現(xiàn)為不同強(qiáng)度的混合性回聲，較周圍外膜組織中的纖維回聲低，表面有連續(xù)的回聲輪廓及光滑的纖維帽；混合斑：斑塊表面不平，具有軟斑和硬斑的2種回聲特征。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)表示，采用卡方檢驗(yàn)。回歸分析采用Logistic回歸分析。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較 MAU組與對照組相比，在糖尿病史與頸動脈斑塊差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而在性別、年齡、房顫、高血壓、冠心病、卒中、吸煙、飲酒等病史方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組實(shí)驗(yàn)室結(jié)果比較 MAU組SBP、DBP、FBS、PBS明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。而在血脂方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表2。

表2 兩組腦梗死病人臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較（ ±s）

表2 兩組腦梗死病人臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較（ ±s）

組別 n GCS評分分SBP mmHg DBP mmHg TC mmol/L TG mmol/L HDL－C mmol/L LDL－C mmol/L FBS mmol/L PBS mmol/L對照組 72 12.0±3.5136.71±22.3882.01±11.244.09±0.921.33±0.731.13±0.302.50±1.335.62±1.997.78±3.54 MAU 組 37 11.5±4.3151.08±24.1389.32±13.444.37±1.031.53±0.941.09±0.352.60±0.877.34±3.359.56±4.99統(tǒng)計(jì)值 0.465 －3.09 －3.09 －1.44 －1.22 0.58 －0.42 －3.34 －2.15 P 0.643 0.003 0.003 0.15 0.23 0.57 0.67 0.001 0.03

2.3 缺血性腦卒中尿微量白蛋白的相關(guān)危險因素Logistic分析 以尿微量白蛋白是否陽性為因變量，對缺血性腦卒中危險因素進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果表明糖尿病、頸動脈斑塊形成、SBP、DBP、FBS、PBS是發(fā)生MA的獨(dú)立危險因素。詳見表3。3 討 論

表3 缺血性腦卒中尿微量白蛋白的相關(guān)危險因素Logistic分析

缺血性卒中是世界范圍內(nèi)致殘率、致死率最高的疾病之一，嚴(yán)重威脅著人類的健康［6］。及時對病人進(jìn)行危險因素的分層及評估，加強(qiáng)卒中的一、二級預(yù)防，是降低發(fā)病率及死亡率的最有效方法。近年來，隨著對腦血管病研究的深入，逐漸認(rèn)識到除年齡、性別、吸煙、高血壓、糖尿病、血脂異常、房顫等傳統(tǒng)的腦卒中危險因素以外，還存在尚不被人了解的新的影響因素，尿微量白蛋白即是目前備受關(guān)注的一項(xiàng)指標(biāo)［7］。目前流行病學(xué)的資料顯示，尿微量白蛋白在腦卒中人群中的發(fā)病率在12%～40%［8，9］，這種差異可能同研究對象的選擇，微量白蛋白尿的界定，腦卒中的亞型等因素有關(guān)。本研究中109例缺血性腦卒中病人中尿微量白蛋白陽性者39例，發(fā)病率為33.9%，同流行病學(xué)資料相一致。提示尿微量白蛋白在缺血性卒中病人中的普遍性。

正常情況下，絕大部分蛋白不能通過濾過膜，尿中出現(xiàn)微量白蛋白是腎小球內(nèi)壓力增加，腎血管內(nèi)皮受損，毛細(xì)血管壁通透性增加所致，是反映腎血管和腎微血管病變的敏感指標(biāo)［10］。近年來多項(xiàng)研究顯示尿微量白蛋白同多種心腦血管病的危險因素相關(guān)，如逐漸增長的年齡、男性、糖尿病、高血壓、CRP、高纖維蛋白水平等，是動脈硬化的早期表現(xiàn)［2］。本研究結(jié)果顯示，MAU組病人糖尿病、頸部動脈粥樣硬化性斑塊的比例明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 MA組SBP、DBP、FBS等水平明顯高于對照組（P＜0.01）。對缺血性腦卒中危險因素進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果表明糖尿病、頸動脈斑塊形成、SBP、DBP、FBS、PBS是發(fā)生 MAU的獨(dú)立危險因素。尤其空腹血糖、收縮壓及舒張壓等因素同MA明顯相關(guān)（P＜0.05）。這同Nidhinandana等［11］的研究結(jié)果一致，認(rèn)為高血壓、糖尿病是導(dǎo)致缺血性卒中合并尿微量白蛋白的最主要危險因素。本研究中MAU組在卒中病史、冠心病、高血脂等方面的比例較對照組均有所增高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，原因可能同大部分有卒中病史、冠心病病史或高血脂病史的病人已服用抗血小板藥物及降脂藥物有關(guān)。本研究在年齡、性別、吸煙、飲酒史及纖維蛋白原水平等方面均未發(fā)現(xiàn)有明顯差異。Cao等［12］在一項(xiàng)大樣本橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，在沒有高血壓、糖尿病的受試者中，MAU同臨床心血管疾病獨(dú)立相關(guān)。Meng等［13］針對微量白蛋白尿同卒中風(fēng)險的關(guān)系進(jìn)行了Meta分析，共納入12項(xiàng)研究，約48596例病人，結(jié)果顯示，在調(diào)整了已知心腦血管危險因素的條件下，尿微量白蛋白同卒中風(fēng)險密切、獨(dú)立相關(guān)。該研究還發(fā)現(xiàn)尿白蛋白排泄量同卒中的風(fēng)險呈正相關(guān)。Cho等［14］研究還發(fā)現(xiàn)，在缺血性腦卒中急性期，MAU陽性病人較MAU正常者的臨床預(yù)后及腦出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險增高。這些研究結(jié)果均提示尿微量白蛋白可能是心、腦血管病的獨(dú)立危險因素或預(yù)測因子。

尿微量白蛋白引起心、腦血管病的具體病生理機(jī)制尚不明確。既往認(rèn)為可能是在糖尿病和高血壓的長期影響下，腎血管床和腦血管床均發(fā)生了形態(tài)及功能的變化，導(dǎo)致MAU的高發(fā)生率。目前普遍認(rèn)為與尿微量白蛋白導(dǎo)致全身血管內(nèi)皮功能紊亂有關(guān)。那些尿白蛋白排泄率增高的病人其自身腎小球基底膜孔徑改變，負(fù)電荷屏障功能破壞，腎小球毛細(xì)血管通透性增加，更多的白蛋白漏出，導(dǎo)致全身毛細(xì)血管通透性增加，炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等血管內(nèi)皮功能紊亂，全身血流動力學(xué)改變及平衡紊亂，最終導(dǎo)致有癥狀的動脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生［15］。盡管確切的機(jī)制不完全清楚，但已有研究顯示，利用血管轉(zhuǎn)化酶抑制劑降低2型糖尿病病人中尿微量白蛋白的排泄率，有利于減少心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生，提示在無臨床癥狀，具有心腦血管危險因素的人群中開展MAU篩查及早期治療，預(yù)防靶器官的損害具有重要的臨床意義［16］。

總之，缺血性腦卒中病人MAU陽性者更多合并有高血壓、糖尿病、頸部血管粥樣斑塊，是腦卒中復(fù)發(fā)的高危人群。MAU臨床檢測方法簡便，花費(fèi)低，不僅可以作為臨床缺血性卒中危險因素的篩查指標(biāo)，而且可能是將來潛在的治療靶點(diǎn)。本研究的樣本量較少，今后更多的研究應(yīng)重點(diǎn)觀察MAU作為治療靶點(diǎn)在具有卒中風(fēng)險人群的作用。

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