治療性疫苗應(yīng)用于慢性/感染性疾病治療的研究

游 丹 劉舒媛 楊昭慶

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所，云南昆明 650118

疫苗作為一種刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗原特異性免疫反應(yīng)的手段被成功應(yīng)用于控制各種感染性疾病。時至今日，疫苗研制已成為最重要的免疫學(xué)和醫(yī)學(xué)成就之一，用將病原體滅活或減毒以保留其免疫原性，去除其傳染性或毒性的方法制做的傳統(tǒng)疫苗，防止了天花、脊髓灰質(zhì)炎等許多傳染病的發(fā)生和死亡。上世紀70 年代之后，抗生素的廣泛應(yīng)用有效地治療了許多感染性疾病，這使得人們似乎認為抗生素是一種治療感染性疾病的成功和有益的方法，人們不再需要去花費很長的時間和很大的精力、財力來研制疫苗了。而近來發(fā)現(xiàn)抗生素的大量應(yīng)用，特別是濫用，已經(jīng)引起了嚴重的耐藥問題，現(xiàn)在許多的病原菌具有自己的多重耐藥譜，結(jié)核病的抬頭就是一個很好的例證。此外，許多病毒性疾病目前仍無有效的治療手段，研制疫苗仍然是解決感染性疾病最有效和最有前景的方法。

傳統(tǒng)意義上的疫苗是應(yīng)用于健康人群預(yù)防感染，近年來，疫苗研究的重點除了關(guān)注重大感染性疾病的預(yù)防，還關(guān)注于在已患病個體誘導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答，消除病原體或異常細胞，使疾病得以治療，即治療性疫苗（therapeutic vaccine）的研制。治療性疫苗是近年建立和發(fā)展起來的免疫治療新概念，是指能夠打破慢性感染者體內(nèi)免疫耐受，重建或增強免疫應(yīng)答的新型疫苗。治療性疫苗不僅具有預(yù)防性疫苗的間接靶向特異性和長效性等特點，而且還具有治療性藥物的療效，是抗病毒、抗腫瘤的新治療手段，主要應(yīng)用于目前尚無有效治療藥物的疾病，如：腫瘤、自身免疫病、慢性感染、移植排斥、超敏反應(yīng)、神經(jīng)退行性疾病、代謝疾病（如糖尿病和骨質(zhì)疏松癥）等[1]。治療性疫苗作為一種新型的以治療為目的的疫苗，是對于治療藥物介入療效甚微的持續(xù)、反復(fù)、慢性感染患者綜合性治療的一種提高免疫應(yīng)答能力的輔助手段，具有廣闊的發(fā)展前景。本資料主要對治療性疫苗的作用機理、研究進展概況進行分析討論。

1 治療性疫苗的免疫學(xué)和生物學(xué)機制

預(yù)防性疫苗是針對感染原的免疫反應(yīng)，通過產(chǎn)生體液免疫反應(yīng)來識別并中和再次入侵的病原體，從而阻止疾病發(fā)生。治療性疫苗是對于已感染病毒的機體（機體具有病毒抗原），由于其自身機體免疫反應(yīng)的部分缺陷，不能發(fā)揮作用，治療性疫苗通過不同途徑把微生物抗原提呈給免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)機體的細胞免疫應(yīng)答（特別是細胞毒性T 細胞，CTLs 的殺傷活性）從而清除感染細胞，同時高效中和抗體以防止病原體感染非感染細胞[1]。還有一種說法是機體接受治療性疫苗后，刺激TPB 細胞增殖，激活巨噬細胞，促進NK 細胞殺傷腫瘤細胞，從而發(fā)揮免疫增強作用。

2 治療性疫苗應(yīng)用于治療慢性感染疾病

2.1 人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）

艾滋病自發(fā)現(xiàn)至今已蔓延全球，研究表明，此逆轉(zhuǎn)錄病毒主要靠高速增殖和高度變異兩大武器來破壞人體免疫系統(tǒng)，近來發(fā)現(xiàn)機體清除細胞內(nèi)感染病原物以細胞免疫為主，體液免疫作用較小。HIV 的基因組為RNA 雙分子，其單鏈長約9.7 kb，含有各種調(diào)節(jié)基因和結(jié)構(gòu)基因。兩個相同的正鏈RNA 與逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶、RNaseH、P6、P7 等蛋白結(jié)合在一起。HIV 病毒早期主要侵染巨噬細胞，晚期主要侵染輔助T 細胞，使CD4+的T 淋巴細胞數(shù)量減少。HIV 治療性疫苗的研發(fā)已經(jīng)有十多年的時間，許多研發(fā)團隊使用了完整的非活性HIV-1 或者重組gp160 疫苗。現(xiàn)在已有超過60 個HIV-1 治療性疫苗已經(jīng)進入I 期臨床研究，若干個正在進行II 臨床研究。目前HIV-1 疫苗研究主要有：亞單位疫苗即重組的病毒膜蛋白單體或多肽、以活病毒（如腺病毒、牛痘病毒、單鏈RNA 病毒等）為載體的疫苗和DNA 質(zhì)粒疫苗等[2]。膜蛋白疫苗或多肽肽段疫苗不足以引起CTL 反應(yīng)或產(chǎn)生能中和HIV-1 的抗體；活病毒載體安全域較窄，具有潛在致病性；由于HIV 免疫以細胞免疫為主，所以誘發(fā)細胞免疫的DNA 質(zhì)粒疫苗具明顯優(yōu)勢，雖研究時間較短，但已取得重要進展，前景較好。HIV 的DNA 疫苗多以病毒的結(jié)構(gòu)蛋白基因如env（編碼gp120）、gag-pol-env 和調(diào)節(jié)基因如nef、rev、tat 為免疫靶來誘發(fā)機體的CTL 反應(yīng)[2]。nef 基因可正負調(diào)節(jié)CD4+分子的表達，rev 是結(jié)構(gòu)基因表達的調(diào)節(jié)子，tat 是潛伏狀態(tài)病毒的轉(zhuǎn)錄激活子，它對病毒的復(fù)制均起重要作用。目前尚未有可行的預(yù)防性疫苗。

2.2 乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）

盡管乙肝預(yù)防性疫苗非常有效，我國仍有約9 300 萬HBV攜帶者。抗病毒治療療效有限，患者長期使用容易產(chǎn)生耐藥性。因此，研制乙肝治療性疫苗可補充甚至替代目前的抗病毒治療。T 細胞免疫對于HBV 的控制和清除至關(guān)重要。因此，以誘導(dǎo)炎性細胞因子刺激CD4+和CTL 細胞應(yīng)答為靶向，打破免疫耐受、重建或增強免疫應(yīng)答從而抑制病毒復(fù)制。目前正在研究中的乙型肝炎治療性疫苗包括蛋白類疫苗、肽類疫苗、DNA 疫苗或病毒載體疫苗及自體樹突狀細胞疫苗。見表1。

盡管國內(nèi)外有大量針對慢性乙型肝炎的各種治療性疫苗的研究，但在慢性HBV 感染患者中該療效并不長久，有很多因素必須進行評估，各種治療性疫苗尚有待進一步研究與認證。疫苗所包含的抗原都以直接誘導(dǎo)針對病毒包膜的CD4+和CD8+T 細胞應(yīng)答為目的，然而刺激產(chǎn)生有效的細胞免疫應(yīng)答的同時也必然會出現(xiàn)免疫損傷，如何合理地應(yīng)用治療性疫苗尚需科研人員及臨床專家的共同探索。

2.3 丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）

HCV 是引起慢性肝病的主要病原體。研究發(fā)現(xiàn)，影響HCV 感染結(jié)局的因素，包括病毒變異引起的免疫逃逸、效應(yīng)T細胞和記憶T 細胞群體的失能或耗竭。HCV 感染后導(dǎo)致持續(xù)感染可能是HCV 利用自身分子損壞了固有免疫，延遲了有效的適應(yīng)性免疫應(yīng)答反應(yīng)，以及耐受性的肝臟微環(huán)境對HCV 的持續(xù)存在提供了保護。治療性疫苗的目標就是產(chǎn)生充足的多特異性的CD4+T 細胞，以活化細胞毒性CD8+T 細胞，并最終生成交叉基因型中和抗體。目前國內(nèi)外HCV 疫苗的研究主要集中在多肽疫苗、DNA 疫苗、病毒載體疫苗、樹突狀細胞（DC）為載體的細胞疫苗和重組多表位疫苗等。見表2。

2.4 單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）

HSV1 和HSV2 會導(dǎo)致嘴唇和生殖器皰疹以及皰疹樣角膜炎，嚴重的還會導(dǎo)致腦炎。皮膚和黏膜感染HSV 后，病毒會潛伏在外周感覺神經(jīng)元中。潛伏在細胞中的單純皰疹病毒的重新激活會導(dǎo)致創(chuàng)傷的復(fù)發(fā)。缺乏某些基因的HSV 病毒會產(chǎn)生免疫逃逸，這被認為是研究HSV 感染治療性疫苗的靶點。研究發(fā)現(xiàn)，缺失核糖核苷酸還原酶較大亞基PK 結(jié)構(gòu)域（ICP10）的HSV2 病毒可免疫和保護小鼠和豚鼠的皮膚和陰道免受病毒感染，并且可以降低曾經(jīng)受感染的小鼠的復(fù)發(fā)率[14]，并且發(fā)現(xiàn)CD8+和CD4+T 細胞在這些動物模型的機體免疫保護中起作用。ICP-10-缺陷病毒已進入臨床Ⅱ期研究。一種亞單位疫苗與咪喹莫特聯(lián)合使用，可降低復(fù)發(fā)率（通過與TLR-7 相互作用可刺激固有免疫）。有兩種基于熱休克蛋白的疫苗，其載體為熱休克蛋白與HSV2 肽段和重組gD 亞單位，已經(jīng)進入臨床研究[15]。

表1 乙型肝炎治療性疫苗

表2 HCV 疫苗

表3 宮頸癌預(yù)防性疫苗

表4 用于肺癌治療的疫苗

2.5 人乳頭狀瘤病毒（human papilloma viruses，HPV）

宮頸癌是最常見的女性生殖道惡性腫瘤，在婦女癌癥死亡原因中占第2 位，嚴重威脅廣大婦女的健康。流行病學(xué)調(diào)查和分子生物學(xué)研究結(jié)果表明，HPV 高危型（16、18 型）等的感染是導(dǎo)致宮頸癌發(fā)生發(fā)展的重要因素。目前研制成功的宮頸癌預(yù)防性疫苗主要是針對HPV16、18、6、11 型的四價疫苗和針對16 和18 型的二價疫苗。見表3。

3 治療性疫苗應(yīng)用于腫瘤的治療

腫瘤疫苗即是利用腫瘤細胞或腫瘤抗原物質(zhì)（TAA），誘導(dǎo)機體產(chǎn)生TAA 特異性抗腫瘤免疫，刺激宿主產(chǎn)生TAA 特異性抗體和溶解腫瘤細胞的CTL 細胞，并獲得對相應(yīng)腫瘤的免疫保護能力。細胞免疫和體液免疫反應(yīng)以調(diào)節(jié)機體免疫功能，達到治療腫瘤的目的。治療性腫瘤疫苗可通過主動免疫誘導(dǎo)全身特異性抗腫瘤效應(yīng)。根據(jù)其制備方法不同，疫苗主要分為：細胞疫苗、多肽疫苗和蛋白質(zhì)疫苗、核酸疫苗、抗獨特型抗體疫苗等。病毒載體疫苗大多在臨床Ⅰ、Ⅱ期階段，用來治療結(jié)腸癌的ALVAC-CEA/B7.1 疫苗進入臨床Ⅱ期。一些已經(jīng)明確的腫瘤特異性抗原如CEA、gp100、PSA、MUC-1 等利用病毒載體作為傳遞系統(tǒng)來達到高效的免疫率，其中99%為禽痘病毒載體。針對黑色素細胞瘤的腺病毒載體治療性疫苗進入臨床Ⅱ期階段。此外，單克隆抗體疫苗由于其特異性較高，已用于治療乳腺癌、結(jié)腸癌，目前處在臨床Ⅲ期。

3.1 肺癌

目前常用于肺癌治療的疫苗有以下幾種類型：自體或同種一體種類細胞疫苗、蛋白和多肽疫苗、核酸疫苗、抗體疫苗等。見表4。

3.2 前列腺癌

前列腺癌是男性中最常見的腫瘤之一，也是腫瘤死亡的主要原因。2010 年4 月Dendreon 公司的前列腺癌疫苗sipuleucel-T（Provenge）獲FDA 批準，用于治療無癥狀或癥狀輕微的轉(zhuǎn)移性激素抵抗性前列腺癌（CRPC）。這是首個獲FDA批準的治療性腫瘤疫苗，給前列腺癌治療帶來了重大突破[21]。

4 治療性疫苗應(yīng)用于治療其他慢性疾病

4.1 高血壓

對于高血壓發(fā)病機制的研究表明，腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的異常激活使血壓升高，而長時間血壓升高使血管發(fā)生病理重塑，并引發(fā)心、腦、腎等靶器官損傷，故RAS 成為高血壓化學(xué)藥物治療的主要靶點。高血壓治療性疫苗把RAS 的抗原引到人體，通過轉(zhuǎn)染技術(shù)，把抗原和病毒結(jié)合，注射到人體，人體會產(chǎn)生相應(yīng)抗體，抗體持續(xù)地作用于RAS[22]。治療性疫苗主要分為3 類：（1）腎素-血管緊張素疫苗，主要阻斷位于上游的腎素，從而從源頭上減少了下游的血管緊張素Ⅰ（Ang Ⅰ）及Ⅱ在血液中的濃度，同時也降低了負反饋作用所致的腎素水平的升高，但是主要的缺陷為靶器官的損害較高。（2）Ang Ⅰ及Ⅱ的中和抗體疫苗，主要依靠該抗體的中和作用減少了血管緊張素的作用，但是存在的問題是此中和抗體能否完全中和血管緊張素的作用，同時靶器官的保護作用較差。（3）Ang Ⅱ受體的短肽疫苗，即類似于ARB，具有降壓，減少全身血流量的作用，但其具有反饋性腎素升高的缺陷[22]。

4.2 自身免疫性疾病

自身免疫性疾病是機體免疫系統(tǒng)對自身成分發(fā)生免疫應(yīng)答而導(dǎo)致的疾病狀態(tài)，是自己或非己識別的免疫耐受基本過程中異常調(diào)節(jié)的結(jié)果[23]。目前類風濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、多發(fā)性硬化癥（MS）、重癥肌無力（MG）、格林-2 巴利綜合征（GBS）、Ⅰ型糖尿病等器官特異性疾病以及器官非特異性疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的疫苗研制正在進行中。自身免疫性疾病治療性疫苗的研究靶點多為特異性抗原、自身攻擊性T 細胞等，MS和I 型糖尿病可利用特異抗原制備治療性疫苗。Ⅰ型糖尿病是一種T 細胞介導(dǎo)的針對胰島B 細胞的自身免疫性疾病，研究發(fā)現(xiàn)，與IDDM 發(fā)病有關(guān)的自身抗原有胰島素、胰島素原、谷氨酸脫羧酶GAD65、蛋白磷酸酶Ⅰ-A2 和熱休克蛋白HSP60 等。目前IDDM 治療性疫苗的研究方向主要是以滅活自身反應(yīng)性T細胞為基礎(chǔ)的研究和基于IDDM 自身抗原相似性設(shè)計的特異多肽疫苗[23]。

然而大多數(shù)自身免疫性疾病無法找到明確的特異性抗原。自身免疫性疾病患者體內(nèi)存在大量自身攻擊性T 細胞，因識別T 細胞的Vβ 鏈的抗原決定簇的靶位點在超變區(qū)內(nèi)，故分離抗原特異性的自身免疫性T 細胞克隆，提取V 區(qū)特異性表位成了成為自身免疫性疫苗研究的一個重要靶點。IR501 是利用Th表位制備的抗類風濕性關(guān)節(jié)炎的治療性疫苗，可誘導(dǎo)或增強抗克隆的調(diào)節(jié)性T 細胞功能[23]。目前RA、MS 的治療性疫苗已進入臨床試驗。另外，CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T 細胞介導(dǎo)對自身免疫應(yīng)答的抑制，這種T 細胞是抗原特異的，它們可以在疾病發(fā)生之后逆轉(zhuǎn)自身免疫應(yīng)答。能在體內(nèi)擴增的高活性的調(diào)節(jié)性T細胞可以作為治療性疫苗用于治療自身免疫性疾病和引發(fā)長期耐受。RA 治療性疫苗的研究方向主要為T 細胞肽疫苗和針對特異性抗原的疫苗[23]。

4.3 阿爾茨海默氏綜合征

早老性癡呆即阿爾茨海默氏?。╝lzheimer disease，AD），是一種神經(jīng)退行性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)境或基因突變導(dǎo)致淀粉樣前體蛋白（β-amyloid precursor protein，APP）代謝異常，在神經(jīng)元細胞外產(chǎn)生β-淀粉樣蛋白（β-amyloid protein，A）沉積，導(dǎo)致突觸退化及神經(jīng)元的最終死亡[24]。因此，許多研究致力于通過免疫治療改變β-淀粉樣蛋白的水平。第1 個AD 治療性疫苗（AN1792）的動物試驗發(fā)現(xiàn)，其顯著清除模型小鼠腦中的β-淀粉樣蛋白水平，但由于臨床試驗中患者使用后發(fā)生嚴重的腦膜炎而被終止。研究發(fā)現(xiàn)，抗β-淀粉樣蛋白抗體可清除β-淀粉樣蛋白累積，但無法修復(fù)退化的神經(jīng)元[24]。今后AD 治療性疫苗的研究應(yīng)更加注意前期的經(jīng)驗，并避免毒副作用。

4.4 幽門螺桿菌

幽門螺桿菌（helicobacter pylori）自1983 年首次從胃組織中分離出來，日益受到關(guān)注。被世界衛(wèi)生組織定為一類致癌因子，H.pylori 一旦侵入寄主，很難清除。由于化學(xué)療法和預(yù)防性疫苗的局限性使得幽門螺桿菌的治療性疫苗研究日益受到重視。HP 疫苗設(shè)計多是靶向誘導(dǎo)Th2 型的免疫應(yīng)答，主要是誘導(dǎo)產(chǎn)生抗原特異性的黏膜SIgA 來參與胃內(nèi)HP 的清除。目前正在研究的HP 治療性疫苗有：抗原蛋白加LT/CT 佐劑、表達尿素酶抗原的減毒沙門氏菌疫苗、HP 裂解物加上佐劑的疫苗、口服福爾馬林滅活的HP 全菌疫苗（H.pylori whole-cell，HWC）、用VacA、CagA、中性粒細胞激活蛋白（NAP）多種抗原成分的疫苗。H.pylori 基因多樣性強，在菌株間和君主內(nèi)均可實現(xiàn)高水平的重組，其還可以利用分子模擬釋放過氧化氫酶等手段抵抗巨噬細胞的吞噬作用，甚至可以在巨噬細胞內(nèi)存活，其一些分子可以抑制免疫系統(tǒng)，還能抑制T 細胞增殖和B 細胞抗原提呈，因此，研發(fā)HP 治療性疫苗面臨著巨大挑戰(zhàn)，也從另一方面說明治療性疫苗研究的必要性[25]。

5 小結(jié)

開發(fā)治療性疫苗具有潛在的經(jīng)濟及社會效益：對于許多尚無有效治療的慢性/感染性疾病，治療性疫苗能夠誘發(fā)機體本身的免疫防御機制，從而識別并清除細菌或病毒，治療性疫苗的研發(fā)有利于解決目前廣泛存在的公共衛(wèi)生問題。在今后的研究中，應(yīng)注意解決如下問題：深入探討免疫學(xué)的核心理論；明確免疫反應(yīng)性T 細胞是防護性的還是病理性的；如何進行免疫調(diào)節(jié)已實現(xiàn)疫苗的長效性；深入研究疫苗的優(yōu)勢靶抗原、載體以及佐劑的選擇；疫苗及免疫治療的個性化問題。

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