醫(yī)用HMDI基聚碳酸酯型聚氨酯彈性體的合成與表征

姜秀娟，石 銳，余成科，陳大福，張立群，2＊

（1．北京化工大學(xué)有機無機復(fù)合材料國家重點實驗室，北京100029；2．北京化工大學(xué)北京市新型高分子材料制備與成型加工重點實驗室，北京100029；3．北京市創(chuàng)傷骨科研究所，北京100035）

0 前言

聚氨酯彈性體具有良好的生物相容性、力學(xué)性能及耐久性、耐磨性等，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于心臟起搏器絕緣線、人工血管、介入導(dǎo)管、人工關(guān)節(jié)、人工軟骨、神經(jīng)導(dǎo)管、控制釋放載體等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中1－2。

醫(yī)用聚氨酯彈性體按多元醇種類可分為聚酯型、聚醚型和聚碳酸酯型等。聚酯型酯軟段易水解，且在體內(nèi)酶作用下加速水解［3－4］，因此不適合做長期植入材料。目前應(yīng)用最為廣泛的是聚醚型，但其易在血液中巨噬細胞作用下氧化降解或金屬離子誘導(dǎo)降解，導(dǎo)致生理條件下的應(yīng)力開裂，造成性能穩(wěn)定性下降［5－6］。目前生 物 穩(wěn) 定 性 最 好 的 是 聚 碳 酸 酯 型［7－8］。Szycher等［9－10］研究表明，聚醚型聚氨酯可在體內(nèi)較長時間穩(wěn)定存在，但植入體會產(chǎn)生環(huán)境應(yīng)力微裂紋，且微裂紋與醚鍵多少有關(guān)；這些微裂紋不僅降低聚合物性能，而且會成為血栓成核點，最終導(dǎo)致失效破壞；聚碳酸酯型聚氨酯可以克服微裂紋問題。但研究表明其抗水解、抗酶解能力還有待提高［11－12］。

在異氰酸酯中，二苯基甲烷二異氰酸酯（MDI）是用途最為廣泛的一種原料。但已有研究表明MDI在體內(nèi)降解會產(chǎn)生可強烈致癌、可誘導(dǎo)基因突變物質(zhì)4，4′-二苯甲烷二胺（MDA）［13－14］。

基于上述兩方面綜合考慮，要制備一種可長期植入體內(nèi)的生物穩(wěn)定性彈性體，非MDI基聚碳酸酯型聚氨酯彈性體為優(yōu)選配方。Tang等［15］用聚六亞甲基碳酸酯二醇、六亞甲基二異氰酸酯（HDI）及BDO合成了不同硬段含量的聚氨酯，并研究了其酶催化水解穩(wěn)定性，表明硬段含量、軟段結(jié)晶性及氫鍵化程度對水解穩(wěn)定性都有一定的影響。薛燕等［16］用溶液預(yù)聚法合成了以聚1，6-己二醇碳酸酯二醇（PHMCD）、異佛爾酮二異氰酸酯（IPDI）和三羥甲基丙烷（TMP）為原料的聚氨酯，研究了原料配比對其力學(xué)和形狀記憶性能的影響。而目前基于HMDI的聚碳酸酯型聚氨酯少見報道。

HMDI在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與MDI相似，用環(huán)己基六元環(huán)取代苯環(huán)，屬脂環(huán)族二異氰酸酯，可制得有優(yōu)異光穩(wěn)定性、耐候性和力學(xué)性能的不黃變聚氨酯制品［17］。The rmomedics公司開發(fā)了以HMDI為硬段結(jié)構(gòu)的聚醚型聚氨酯材料 Tec oflex（tm）。Szycher等［13］研究證明由于Tec oflex（tm）不含苯環(huán)結(jié)構(gòu)，因而不會產(chǎn)生致癌物質(zhì)MDA。

本文采用脂環(huán)族異氰酸酯HMDI，合成了一種醫(yī)用聚碳酸酯基透明聚氨酯彈性體，表征了其微相分離結(jié)構(gòu)、力學(xué)性能、水解性能及細胞毒性等，為制備一種可長期植入體內(nèi)的生物穩(wěn)定型醫(yī)用材料奠定基礎(chǔ)。

1 實驗部分

1．1 主要原料

PCD，相對分子質(zhì)量2000，工業(yè)級，日本聚氨酯工業(yè)株式會社；

HMDI，化學(xué)純，德國Bayer公司；

BDO，分析純，天津市博迪化工有限公司；

BiCAT?8118，分析純，美國Shepchem公司；

磷酸鹽緩沖液（PBS，p H＝7．2～7．4），分析純，北京中衫金橋生物技術(shù)有限公司。

1．2 主要設(shè)備及儀器

傅里葉變換紅外光譜儀（FT－IR），Tensor 27，德國Bruker Optik公司；

差示掃描量熱儀（DSC），STARe system，瑞士Mettler－Toled公司；

動態(tài)力學(xué)熱分析儀（DMTA），VA3000，法國01dBMetravib公司；

凝膠滲透色譜儀（GPC），Waters150－C，美國 Waters公司；

萬能材料試驗機，CMT5000，深圳新三思公司。

1．3 樣品制備

預(yù)聚物的合成：將計量好的PCD在三口燒瓶中120～160℃真空脫水2～4 h，降溫至50～70℃，加入HMDI，于70～80℃恒溫反應(yīng)2～3 h，脫泡得到預(yù)聚物A組分；將計量好的BDO與BiCAT混合30 min，脫泡得到B組分；

彈性體的制備：將計量好的A組分與B組分在三口燒瓶中80～90℃脫泡、攪拌至黏度較大但尚未凝膠時，迅速將物料倒入模具中澆注成型，100℃固化24 h，脫模、室溫存放7 d后進行性能測試。合成的1＃～5＃聚氨酯樣品的硬段含量分別為28．8%、29．2%、32．5%、35．7%、38．9%。

1．4 性能測試與結(jié)構(gòu)表征

化學(xué)結(jié)構(gòu)表征：采用傅里葉變換紅外光譜儀表征聚氨酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)，ATR法進行測試；

熱性能測試：采用差示掃描量熱儀測試聚氨酯的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg）及結(jié)晶行為，N2氣氛，以20℃／min的速率從25℃升溫至200℃保溫5 min后，以10℃／min的速率降溫至－100℃，然后以10℃／min的速率升溫至200℃；

微相分離結(jié)構(gòu)表征：采用ATR法傅里葉變換紅外光譜儀及動態(tài)力學(xué)熱分析儀表征聚氨酯的微相分離結(jié)構(gòu)，測試頻率1 Hz，應(yīng)變0．1%，升溫速率3℃／min，升溫范圍為－100～150℃；

相對分子質(zhì)量及分散系數(shù)測試：采用凝膠滲透色譜儀測試聚氨酯的相對分子質(zhì)量及分散系數(shù)，溶劑為四氫呋喃，聚苯乙烯為標樣，進樣體積為50μL；

按照GB／T 528—1998采用萬能材料試驗機進行拉伸性能測試，拉伸速率為50 mm／min；

按照GB／T 7757—2009采用萬能材料試驗機進行壓縮性能測試，A法；

水解性能測試：樣品放置在37℃的磷酸鹽緩沖液中，每3 d換一次液，維持p H不變，分別浸泡1、3、5、7、10、20、30、40、70、100 d，用精度為0．0001 g的機械天平稱量，計算質(zhì)量損失率及吸水率，取3個樣品的平均值；

細胞毒性測試：按照GB／T 16886．5—2003將材料浸提液與小鼠成纖維細胞（L929）接觸培養(yǎng)，進行了細胞形態(tài)學(xué)觀察，并用3-4，5二甲基-2-噻唑-2，5-二苯基溴化四唑（MTT）比色法對細胞毒性進行評價。

2 結(jié)果與討論

2．1 紅外分析

PCD與3＃的紅外譜圖如圖1所示，因1?！?＃的紅外譜圖相一致，為清晰起見，本文中省略。從圖1可以看出，PCD在3546 cm－1附近有明顯的—OH特征吸收峰，而在合成的聚氨酯中此吸收峰消失，說明PCD的羥基全部參與了反應(yīng)；聚氨酯在2273～2242 cm－1處無—NCO吸收峰，說明制品無—NCO殘留。與PCD相比，聚氨酯中1740 cm－1附近自由峰形變寬，分裂出1710 cm－1附近鍵合特征峰；出現(xiàn)了3360 cm－1附近鍵合—NH伸縮振動峰以及1525 cm－1處C—N—H面內(nèi)對稱彎曲振動峰。由此證明合成的材料具有聚碳酸酯型聚氨酯的結(jié)構(gòu)。

圖1 原料PCD及合成的聚氨酯彈性體的紅外譜圖Fig．1 FT－IR spectra for PCD and synthetic PU elastomer

式中A峰1——位于分峰范圍內(nèi)峰1曲線，峰位一般在1740 cm－1左右，為自由峰

圖2 紅外譜圖峰擬合曲線Fig．2 The fitting curves for FT－IR spectra of the peak

A峰2——分峰范圍內(nèi)峰2曲線底部包圍面積，峰位一般在1720 cm－1左右，為氫鍵化峰

A峰3——分峰范圍內(nèi)峰3曲線底部包圍面積，峰位一般在1700 cm－1左右，為氫鍵化峰

A峰4——分峰范圍內(nèi)峰4曲線底部包圍面積，峰位一般在1660 cm－1左右，為氫鍵化峰

擬合單峰面積及氫鍵化程度數(shù)據(jù)列于表1。從表1可看出，隨著硬段含量增加，氫鍵化程度增大。在聚碳酸酯型聚氨酯中，硬段及軟段均存在硬段氫鍵化加強有利于微相分離，而軟段氫鍵化加強則不利于微相分離。

表1 合成的聚氨酯彈性體的C O氫鍵化程度計算結(jié)果Tab．1 Calculation results for C O hydrogen bonds degree of synthetic PU

2．2 DSC分析

DSC測試的第二次升溫曲線如圖3所示。從圖3可以看出，所有樣品的Tg均在－37～－20℃之間，均比PCD高，說明合成的聚氨酯彈性體并不是完全相分離，存在一定程度的相混合；其次，合成的聚氨酯彈性體無明顯的結(jié)晶峰出現(xiàn)，說明所合成的聚氨酯彈性體在室溫及體溫下均為透明無定形彈性體；第三，隨著硬段含量增加，軟段的Tg呈逐漸升高的趨勢。

圖3 原料PCD及合成的聚氨酯彈性體的DSC曲線Fig．3 DSC curves for PCD and synthetic PU elastomers

2．3 DMTA分析

從圖4可以看出，隨著硬段含量的增加，損耗因子tanδ峰值處溫度依次升高，表明軟段Tg依次升高，這與DSC測試結(jié)果一致；隨著硬段含量的增加，tanδ峰值依次降低，而溫域逐漸變寬，進一步證實了材料的微相分離程度依次降低。結(jié)合紅外譜圖C O擬合分峰結(jié)果，氫鍵化程度隨硬段含量增加而增大，這表明合成的聚氨酯彈性體中軟段C O氫鍵占主導(dǎo)，隨硬段含量增加，相容性增加，微相分離程度降低。從圖5可以看出，隨硬段含量升高，彈性模量依次增大。

圖4 合成的聚氨酯彈性體的損耗因子曲線Fig．4 Loss factor curves for synthetic PU elastomers

2．4 GPC法測相對分子質(zhì)量

從表2可以看出，合成的聚氨酯彈性體的重均相對分子質(zhì)量均在35000以上，分散系數(shù)在1．82～2．96之間；隨硬段含量升高，重均相對分子質(zhì)量呈先增大后減小趨勢，分散系數(shù)逐漸增大。這是因為硬段含量較低時，預(yù)聚時異氰酸酯過量較少，單體過量分率低，預(yù)聚物聚合度高，分散系數(shù)小，但預(yù)聚物黏度大，擴鏈時鏈移動阻力大導(dǎo)致相對分子質(zhì)量不高；硬段含量較高時，單體過量分率高，預(yù)聚物聚合度小，分散系數(shù)大，當(dāng)硬段含量過高時可能存在少量異氰酸酯單體，擴鏈時擴鏈劑可與單體異氰酸酯反應(yīng)，進一步導(dǎo)致相對分子質(zhì)量降低和分散系數(shù)增大。

圖5 合成的聚氨酯彈性體的彈性模量曲線Fig．5 Elastic modulus curves for synthetic PU elastomers

表2 合成的聚氨酯彈性體的GPC測試結(jié)果Tab．2 GPC results for synthetic PU elastomers

2．5 力學(xué)性能測試

從圖6和表3可以看出，隨硬段含量的增加，拉伸強度先增大后減小，斷裂伸長率則呈逐漸降低趨勢，剛性增強，硬度逐漸升高。拉伸強度變化趨勢與相對分子質(zhì)量變化趨勢一致，相對分子質(zhì)量越大，分子鏈越長，拉伸時使團狀分子整鏈拉伸并產(chǎn)生相對滑動需要的力越大，因此拉伸強度也越大。

圖6 合成的聚氨酯彈性體的拉伸應(yīng)力應(yīng)變曲線Fig．6 Tensile stress－strain curves for synthetic PU elastomers

表3 合成的聚氨酯彈性體的拉伸性能Tab．3 Tensile properties of synthetic PU elastomers

從圖7可以看出，壓縮模量隨著硬段含量增高而增大，這與拉伸應(yīng)力應(yīng)變曲線中模量及硬度變化一致。

圖7 合成的聚氨酯彈性體的壓縮應(yīng)力應(yīng)變曲線Fig．7 Compression stress－strain curves for synthesis PU elastomers

2．6 水解質(zhì)量損失率、吸水率

從圖8和圖9可以看出，不同樣品浸泡20 d內(nèi)的質(zhì)量損失率隨時間推移呈逐漸增大趨勢，20 d后質(zhì)量損失率趨于穩(wěn)定，在0．6%～0．7%左右；浸泡10 d內(nèi)吸水率隨時間推移呈逐漸增大趨勢，10 d后吸水率趨于飽和，保持在0．9%～1．1%左右。表明所合成的聚氨酯彈性體存在一定的微降解，但仍具有較好的耐水解性。

圖8 水解不同時間后合成的聚氨酯彈性體的質(zhì)量損失率Fig．8 Mass loss rate of synthesis PU elastomers with different hydrolysis time

圖9 水解不同時間后合成的聚氨酯彈性體的吸水率Fig．9 Water absorption of synthesis PU elastomers with different hydrolysis time

2．7 體外細胞毒性

根據(jù)體外細胞毒性試驗評級［19］，RGR≥100%為0級，75%～99%為1級，50%～74%為2級，25%～49%為3級，0～24%為4級，0為5級。其中0～1級為合格，2級需結(jié)合細胞形態(tài)綜合評定，3～5級為不合格。RGR的計算方式如式（2）所示。

式中RGR——細胞相對增值率，%

OD——光密度，是吸光度的檢測單位，取1

從圖10可以看出，除3＃浸泡144 h毒性為2級外，其他均為0～1級毒性，合格。

圖10 L929細胞相對增值率Fig．10 The relative growth rate of L929 cells

L929細胞在3＃樣品及陰性對照組材料浸提液中培養(yǎng)144 h后的形態(tài)如圖11所示。從圖11可以看出，相對于對照組來說，3＃樣品僅細胞密度略減少，細胞形態(tài)多成菱形或梭形，形態(tài)變化不大，因此為3＃樣品為低毒材料。

圖11 L929細胞培養(yǎng)144 h的細胞形態(tài)圖（10×）Fig．11 L929 cell morphology after 144 h

3 結(jié)論

（1）采用預(yù)聚物法合成出了一系列的HMDI基聚碳酸酯型透明的無定形聚氨酯彈性體，系統(tǒng)表征了其微相分離結(jié)構(gòu)及力學(xué)性能、水解性能及生物相容性；

（2）隨硬段含量增加，合成的聚氨酯彈性體微相分離程度降低；相對分子質(zhì)量及拉伸強度均呈先增大后減小趨勢，分散系數(shù)逐漸增大；斷裂伸長率呈逐漸降低趨勢，剛性、硬度及壓縮模量均逐漸增大；

（3）合成的聚氨酯彈性體水解吸水率及質(zhì)量損失率隨時間先增大后趨于飽和，100 d內(nèi)質(zhì)量損失率和吸水率均低于1．1%，表明合成的聚氨酯彈性體具有較好的耐水解性；

（4）體外細胞毒性基本為0～1級，表明合成的聚氨酯彈性體具有較好的生物相容性，作為可長期植入體內(nèi)的生物穩(wěn)定型醫(yī)用材料具有良好的應(yīng)用前景。

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