P MA E抗凝血材料的研究進(jìn)展與應(yīng)用

張 戎 陳 雪 曹 雪

（1.天津市塑料研究所 中國(guó) 天津 300110；2.天津工業(yè)大學(xué)環(huán)境化工學(xué)院 中國(guó) 天津 300387）

0 前言

對(duì)抗凝血材料的研究可以追溯到上世紀(jì)40年代。由于心血管手術(shù)的發(fā)展，需要大量與血液接觸裝置如：體外裝置、血管移植物以及導(dǎo)管等。但隨后發(fā)現(xiàn)，這些高分子材料植入體內(nèi)與血液接觸后，會(huì)引起蛋白質(zhì)分子在材料表面的吸附，進(jìn)而誘發(fā)血液的凝固以致形成血栓[4、5]。因此，血液接觸的生物醫(yī)用材料表面的抗凝血處理就成為了一個(gè)研究熱點(diǎn)。要解決血液相容性問(wèn)題首先要了解材料的凝血過(guò)程及機(jī)理。

1 血液在材料表面的凝血機(jī)理

當(dāng)普通的生物醫(yī)用材料與血液接觸時(shí)，在1到2分鐘內(nèi)就會(huì)在材料表面產(chǎn)生凝血現(xiàn)象。一般認(rèn)為：血液的凝血分為兩個(gè)過(guò)程。[1-3]首先，血漿在幾秒鐘內(nèi)蛋白吸附在材料表面，形成厚度大約20nm的蛋白質(zhì)吸附層。這一過(guò)程對(duì)血栓的形成起重要作用,而且與材料的表面性質(zhì)密切相關(guān)。其次，吸附在材料表面的蛋白質(zhì)變性,在Ca2+存在的條件下,將引起血小板的粘附、聚集、釋放反應(yīng)，結(jié)果導(dǎo)致血小板血栓的形成。與此同時(shí)，血液中的凝血酶原通過(guò)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的方式被快速激活，生成凝血酶。凝血酶催化可溶性的纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為不溶的纖維蛋白。纖維蛋白自發(fā)地聚合形成纖維網(wǎng)，加上被吸附積淀下來(lái)的血小板，使血液的流動(dòng)性下降，最后凝結(jié)成塊狀物即形成血栓。

在形成血栓的整個(gè)過(guò)程中，蛋白質(zhì)的吸附和血小板的粘附、聚集及釋放反應(yīng)還有促凝酶的產(chǎn)生，協(xié)同作用，相互促進(jìn)，不斷加速血栓的形成。因此其中最核心的過(guò)程是蛋白質(zhì)吸附層的存在導(dǎo)致血小板粘附而出現(xiàn)的凝血[3－9]。

2 PMEA結(jié)構(gòu)與抗凝血性能的關(guān)系

聚甲基聚乙二醇丙烯酸酯（PMEA）類(lèi)抗凝血涂層是聚2-甲氧基丙烯酯和其他丙烯酸酯類(lèi)的共聚而成的涂層，具有良好生物相容性、機(jī)械強(qiáng)度和加工成型性能。[4-7]PMEA的結(jié)構(gòu)決定了它同時(shí)具有親水和疏水的雙重特性。它的疏水部分牢固地附著在材料的接觸面上，而親水部分與血液接觸。而且其表面的分子結(jié)構(gòu)必須能維持與其相接觸的血蛋白 （血細(xì)胞）的正常構(gòu)象。

一般來(lái)說(shuō)，材料表面致使或血細(xì)胞構(gòu)象變化的力主要有3種：材料-血液界面的存在而產(chǎn)生的材料表面對(duì)血蛋白的吸附力；兩者之間的分子間作用力以及血流對(duì)材料表面沖擊而產(chǎn)生的反沖力。

PMEA結(jié)構(gòu)中含有很多親水的聚乙二醇（PEG）長(zhǎng)鏈,使它具有優(yōu)良的抗凝血活性。首先,這些PEG鏈明顯降低了表面材料與血液間的吸附力。其次,由于PEG鏈?zhǔn)歉黝?lèi)水溶性高分子結(jié)構(gòu)中與蛋白質(zhì)分子間作用力最小的,所以這種結(jié)構(gòu)的存在不但減少了涂層與血蛋白之間的分子間作用力，還通過(guò)PEG構(gòu)象的變化穩(wěn)定血蛋白的正常構(gòu)象。最終，減少了蛋白質(zhì)變性及血小板黏附，從而抑制血液成分的激活。最后，PMEA的PEG長(zhǎng)鏈在血液相中像海藻一樣的漂動(dòng)（見(jiàn)圖1）。當(dāng)血蛋白隨血流沖擊材料表面時(shí)，PEG鏈可以延長(zhǎng)碰撞時(shí)間、減少反沖力。

圖1 PMEA的海藻狀結(jié)構(gòu)示意圖

現(xiàn)已證實(shí)：PEG的鏈長(zhǎng)與抗凝血性的改善直接有關(guān)。當(dāng)PEG的聚合度低于100左右時(shí)，材料的抗凝血性隨聚合度的增加而提高。而當(dāng)聚合度超過(guò)100以后，這種改善漸趨平緩。

3 涂層產(chǎn)品的臨床使用效果和市場(chǎng)前景

PMEA涂層的生物相容性在動(dòng)物試驗(yàn)及臨床研究[8-9]中均得到肯定。Gunaydin等人[10]發(fā)現(xiàn)，PMEA涂層可顯著減少術(shù)后出血，主要?dú)w因于血小板數(shù)量和功能的維持。Eisses等人[11]在小兒先天性心臟病手術(shù)中使用PMEA涂層的體外循環(huán)裝置，涂層組的術(shù)后引流量明顯減少。PMEA涂層與肝素涂層相比，減少血漿蛋白質(zhì)及血小板吸附的功能可能更強(qiáng)；肝素涂層可降低組織型纖溶酶原抑制劑(tPI)活性，而PMEA涂層并不具備這項(xiàng)特征;用于左室射血分?jǐn)?shù)低(EF＜0.40，心臟超聲檢查)的患者，肝素涂層抑制中性粒細(xì)胞活化較PMEA涂層更明顯[12]。

大量數(shù)據(jù)表明，抗凝血涂層除了抑制血栓生成外還可以較好地抑制了血液成分的補(bǔ)體激活，從而有效減輕灌注后炎癥綜合征、較好地保護(hù)機(jī)體重要臟器、減少出血量及腦部并發(fā)癥的發(fā)生，最終降低了醫(yī)療費(fèi)用。使用涂層材料來(lái)提高血液相容性，在美國(guó)及歐洲等發(fā)達(dá)國(guó)家已較普及。在我國(guó)，由于涂層耗材價(jià)格昂貴，并未被國(guó)家醫(yī)保體制所接納。但是，涂層材料對(duì)減輕患者機(jī)體反應(yīng)，減少并發(fā)癥的優(yōu)點(diǎn)是公認(rèn)的。相信隨著國(guó)內(nèi)認(rèn)知度的提高，此類(lèi)產(chǎn)品價(jià)格的降低，中國(guó)普及使用這類(lèi)高質(zhì)量耗材的日子一定不會(huì)遙遠(yuǎn)。

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