子宮內(nèi)膜癌19例臨床病理分析

徐基成，余紹蘭，李曉瓊，王青青

(四川省婦幼保健院·四川省婦女兒童醫(yī)院病理科，四川 成都 610045)

子宮內(nèi)膜癌(endometrial carcinoma，EC)為女性生殖系統(tǒng)三大惡性腫瘤之一，近年來其發(fā)病呈上升趨勢。EC多發(fā)生在絕經(jīng)期后婦女，發(fā)病高峰年齡為50～70歲，40歲以下不足2%，但目前年輕婦女所占比例有所增加。近年來，根據(jù)EC的二元發(fā)病模型及其分子遺傳學(xué)證據(jù)，將其分為Ⅰ型和Ⅱ型EC，這種病理學(xué)分類對預(yù)后的判斷和治療方法的選擇具有非常重要的意義［1］。本文報(bào)道19例EC，對其臨床特點(diǎn)、病理組織學(xué)類型及免疫組織化學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行分析，并結(jié)合文獻(xiàn)對其組織發(fā)生、診斷及鑒別診斷要點(diǎn)進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 19例為2009年6月～2011年我院臨床病理診斷的EC。為診刮或手術(shù)切除標(biāo)本，經(jīng)10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，常規(guī)制片，HE染色。免疫組織化學(xué)采用Envision兩步法，第一抗體包括PCK、EP、PR、VEGF、Ki-67，個(gè)別病例增加了CD10、Vimintin、a-SMA、Desimen、a-ihibin作為一抗。第一抗體和Envision試劑盒購自基因有限公司。常規(guī)設(shè)立陽性和陰性對照。

1.2 方法 對19例EC的臨床特點(diǎn)、病理組織學(xué)特點(diǎn)及免疫組織化學(xué)標(biāo)記進(jìn)行分析。Ⅰ型子宮內(nèi)膜腺癌(子宮內(nèi)膜樣及黏液性)組織學(xué)分級采用WHO分級標(biāo)準(zhǔn)［2］:Ⅰ級，非角化、非桑葚化生的腫瘤實(shí)性成分≤5%;Ⅱ級，非角化、非桑葚化生的腫瘤實(shí)性成分6%～50%;Ⅲ級，非角化、非桑葚化生的腫瘤實(shí)性成分＞50%。采用FIGO病理分期。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn) 19例EC年齡37～60歲，平均年齡51.6歲。其中＞50歲者10例，占55.56%。主要表現(xiàn):未絕經(jīng)者5例，表現(xiàn)為經(jīng)量增多，經(jīng)期延長，2例伴有陰道排液;絕經(jīng)者14例，主要表現(xiàn)為陰道不規(guī)則出血，8例伴有陰道排液，出血量一般較少，多為淋漓不盡。

2.2 病理特點(diǎn)

2.2.1 巨檢 19例EC，診斷性刮宮標(biāo)本8例，為大量的褐色碎組織;手術(shù)切除標(biāo)本11例，宮內(nèi)可見直徑1～2 cm不規(guī)則腫塊，切面灰白間灰褐色，質(zhì)脆。

2.2.2 病理組織學(xué)類型及FIGO分期 Ⅰ型EC 16例，子宮內(nèi)膜樣腺癌15例(Ⅰ級9例、Ⅱ級4例、Ⅲ級2例;黏液性腺癌1例);Ⅱ型EC 3例(漿液性腺癌2例，子宮內(nèi)膜癌肉瘤1例)。對11例手術(shù)切除標(biāo)本進(jìn)行FIGO分期，ⅠA期3例、ⅠB期6例、ⅡA期2例。

2.2.3 病理組織學(xué)特點(diǎn)及免疫表型

2.2.3.1 Ⅰ型EC ①子宮內(nèi)膜樣腺癌:復(fù)雜性非典型增生癌變4例，組織學(xué)形態(tài):在復(fù)雜性非典型增生的區(qū)域，表現(xiàn)為增生的腺體外形不規(guī)則，腺體密集、擁擠、背靠背、有明顯結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，腺上皮呈復(fù)層，極性消失;細(xì)胞核有明顯的非典型性，表現(xiàn)為核增大變圓或核多形性，核仁明顯，染色質(zhì)呈不規(guī)則分散的凝塊狀;間質(zhì)少，但仍保留子宮內(nèi)膜間質(zhì)的特征。癌變區(qū)域除上述改變外，腺體結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性更為明顯，并可見搭橋、篩狀結(jié)構(gòu)或非角化、非桑葚化生的實(shí)性區(qū)域，細(xì)胞核的非典型性更為明顯，病理性核分裂多見，間質(zhì)少或纖維化(圖1)。子宮內(nèi)膜樣腺癌Ⅰ級9例、Ⅱ級3例、Ⅲ級2例。病理組織學(xué)特點(diǎn)顯示明顯的腺體復(fù)雜性及篩狀結(jié)構(gòu)或/和乳頭狀結(jié)構(gòu)，分化好的癌均顯示一定程度的子宮內(nèi)膜特征，分化差的癌腺體呈實(shí)性排列，但至少在某些區(qū)域存在明顯的形成子宮內(nèi)膜樣腺體的傾向。細(xì)胞的非典型性顯著，病理性核分裂多見。子宮內(nèi)膜間質(zhì)被纖維組織取代，并可見淋巴細(xì)胞浸潤。6例伴有鱗癌分化。免疫表型:ER(+++)、PR(+++)(圖2、圖3)、EGFR高表達(dá)、Ki-67＞20%腫瘤細(xì)胞(+)(圖4)。②黏液腺癌1例，病理組織學(xué)特征是有大量的黏液分泌，腺體密集排列，間質(zhì)少，腺上皮復(fù)層，細(xì)胞明顯異型性，并有間質(zhì)浸潤。

圖1 高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌病理 腺體排列密集，細(xì)胞非典型性明顯，間質(zhì)少并纖維化(HE×200)圖2 中分化子宮內(nèi)膜樣腺癌，ER(++ +)(EnVision法×200)圖3 中分化子宮內(nèi)膜樣腺癌，PR(+++)(EnVision法×200)圖4 中分化子宮內(nèi)膜樣腺癌，Ki-67高表達(dá)(EnVision法×200)

2.2.3.2 Ⅱ型EC ①中分化漿液性癌2例，病理組織學(xué)特點(diǎn):具有復(fù)雜分支的乳頭狀結(jié)構(gòu)，伴有較寬的纖維血管軸心，乳頭由明顯復(fù)層細(xì)胞被覆，細(xì)胞具有高度異型性。免疫表型:p53(+)、PR(-)、ER(-)、WT-1(-);②癌肉瘤1例，癌成分為高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌，肉瘤成分為同源性子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤，免疫表型:癌成分PCK (+)、肉瘤成分CD10(+)、Vimentin癌和肉瘤成分(+)，a-SMA(-)、Desmin(-)、a-ihibin(-)。

3 討論

3.1 EC的臨床特點(diǎn) EC是婦科常見的惡性腫瘤，好發(fā)于中老年婦女。本組資料年齡分布為37～60歲，平均年齡51.6歲。＞50歲者10例，占55.56%，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致［3］。未絕經(jīng)者主要表現(xiàn)為經(jīng)量增多，經(jīng)期延長，部分病例有陰道排液;絕經(jīng)者癥狀主要是不規(guī)則出血，出血量一般較少，多屬淋漓出血，部分陰道排液等。

3.2 EC的病理組織學(xué)類型及組織發(fā)生

3.2.1 Ⅰ型EC Ⅰ型EC的病理組織學(xué)類型主要是宮內(nèi)膜樣腺癌，文獻(xiàn)報(bào)道占內(nèi)膜癌的80%以上［2，3］。本組資料為78.95%，與文獻(xiàn)報(bào)道接近。Ⅰ型EC的前驅(qū)病變是子宮內(nèi)膜增生(endometrial hyperplasia，EH)，EH最直接的原因是持續(xù)地缺乏孕激素拮抗的過量雌激素作用，和EC特別是子宮內(nèi)膜樣腺癌的基礎(chǔ)原因相同。子宮內(nèi)膜樣腺癌的免疫表型顯示EP、PR陽性，說明其為激素依賴性腫瘤。文獻(xiàn)報(bào)道，有超過21%的子宮內(nèi)膜樣腺癌病例同時(shí)合并不同程度的子宮內(nèi)膜增生，在內(nèi)膜樣腺癌中比例更高，達(dá)43%左右［2，3］。本組15例子宮內(nèi)膜樣腺癌，其中4例為子宮內(nèi)膜復(fù)雜性非典型增生癌變，占26.67%，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。加之病理形態(tài)學(xué)上非典型增生和高分化的內(nèi)膜樣腺癌往往難以鑒別，進(jìn)一步說明子宮內(nèi)膜增生與EC有密切的關(guān)系。

3.2.2 Ⅱ型EC 漿液性癌是Ⅱ型EC的典型代表，WHO將子宮癌肉瘤歸入Ⅱ型EC。本組資料漿液性癌2例，癌肉瘤1例，占EC的15.79%，與文獻(xiàn)報(bào)道所占EC的比例相近［3］。近來有學(xué)者提出子宮內(nèi)膜異型增生(endometrial glanduar dysplasia，EmGD)是Ⅱ型 EC前驅(qū)病變，其形態(tài)學(xué)特征為: EmGD的細(xì)胞核異型性程度低于漿液性子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)癌(endometyail intraepithelial carcinoma，EIC)的癌細(xì)胞。目前有兩種EmGD病變，即漿液性和透明細(xì)胞性EmGD，分別是漿液性癌和透明細(xì)胞癌的癌前病變;分子水平上有p53基因突變和PR/EP丟失［1，4～6］。本組2例漿液性癌，免疫表型p53陽性，PR/EP陰性表達(dá)，支持上述觀點(diǎn)。但目前EmGD的診斷尚未在臨床廣泛應(yīng)用，其重要性有待臨床病理學(xué)進(jìn)一步研究。

子宮癌肉瘤亦稱子宮惡性苗勒管混合瘤(mlignant mixed mullerian tumor，MMMT)，是一種較少見的高度惡性的腫瘤，文獻(xiàn)報(bào)道占子宮惡性腫瘤的1.5%。MMMT是由上皮和間葉兩種成分組成，根據(jù)間葉成分的不同，又分為同源性和異源性兩種類型，WHO將其歸入特殊類型的Ⅱ型EC［2，7］。本組資料1例子宮癌肉瘤，其癌成分為高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌，肉瘤成分為同源性子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤;免疫表型:癌成分PCK(+)、肉瘤成分CD10(+)、Vimentin癌和肉瘤成分(+)。有關(guān)MMMT的起源問題尚有爭論，一種流行的學(xué)說認(rèn)為，MMMT起源于一種具有多潛能分化的細(xì)胞，在受到外界刺激時(shí)，這種細(xì)胞向腫瘤轉(zhuǎn)化并可向上皮和間葉兩個(gè)方向分化，已有一些免疫組織化學(xué)和電鏡的研究支持這一觀點(diǎn)。近來分子水平研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)MMMT是單克隆性的，因此被認(rèn)為是化生性癌［2，6、12］。本例癌和肉瘤成分Vimentin均陽性，表明腫瘤細(xì)胞具有雙向分化潛能。

3.3 鑒別診斷

3.3.1 子宮內(nèi)膜樣腺癌與子宮內(nèi)膜增生鑒別 高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌(Ⅰ級)必須與非典型增生及復(fù)雜性增生鑒別。子宮切除標(biāo)本中若出現(xiàn)肌層浸潤，則易于鑒別。若為診刮標(biāo)本或無肌層浸潤出現(xiàn)，二者很難鑒別。關(guān)于高分化子宮內(nèi)膜樣癌診斷的形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，綜合文獻(xiàn)報(bào)道有以下幾點(diǎn):①間質(zhì)浸潤:包括子宮內(nèi)膜間質(zhì)消失，間質(zhì)的纖維結(jié)締組織增生性反應(yīng)，間質(zhì)水腫或白細(xì)胞浸潤等提示宮內(nèi)膜間質(zhì)浸潤。②篩狀結(jié)構(gòu)和腺體內(nèi)的搭橋狀結(jié)構(gòu)沒有間質(zhì)支持。③腺體融合，腺體間無間質(zhì)，腺體基底膜相接形成“背靠背”。④復(fù)雜的腺體分支和腺體套腺體形成乳頭狀折疊，形成復(fù)雜的花邊狀結(jié)構(gòu)。⑤細(xì)胞明顯多形性，極向消失，腺體排列紊亂。然而，子宮內(nèi)膜增生和內(nèi)膜樣腺癌在形態(tài)學(xué)、超微結(jié)構(gòu)、生物化學(xué)、免疫組織化學(xué)和細(xì)胞動(dòng)力學(xué)等面代表了一種疾病連續(xù)發(fā)展過程中的不同階段。兩個(gè)病變靠得越近，其形態(tài)學(xué)的鑒別就越困難。免疫組織化學(xué)標(biāo)記Ki-67和PTEN的高表達(dá)對宮內(nèi)膜樣腺癌的診斷有一定幫助。目前，內(nèi)膜非典型增生與高分化腺癌的鑒別，金標(biāo)準(zhǔn)仍然是子宮肌層的浸潤［1，6，8］。

3.3.2 子宮內(nèi)膜樣腺癌與漿液性腺癌的鑒別 子宮內(nèi)膜樣腺癌隨著分級升高或分化降低，可出現(xiàn)細(xì)胞明顯異型性和多形性，但不如漿液性腺癌異型性大，其腺體的管腔狹長或不明顯，核擁擠但排列較整齊，一般不形成明顯的乳頭，很少見管腔內(nèi)游離細(xì)胞。而乳頭狀子宮內(nèi)膜樣腺癌有乳頭形成，但分化高，細(xì)胞形態(tài)與漿液性腺癌區(qū)別較大。此外，內(nèi)膜樣腺癌幾乎總伴有內(nèi)膜增生的病史，鏡下常見增殖內(nèi)膜殘留，而漿液性腺癌常見萎縮或靜止期子宮內(nèi)膜。免疫表型:內(nèi)膜樣腺癌癌ER/PR陽性表達(dá)，p53陰性表達(dá)，而漿液性腺癌則相反，有助于二者的鑒別診斷［1，6，8］。

3.3.3 子宮漿液性癌與卵巢漿液性癌累及子宮的鑒別 從HE的形態(tài)學(xué)上二者無法鑒別，診斷子宮原發(fā)漿液性癌需符合以下標(biāo)準(zhǔn):①腫瘤主體在子宮;②卵巢的累及僅限于卵巢門部淋巴管，或僅在顯微鏡下見到卵巢皮質(zhì)有腫瘤浸潤［8］。免疫組織化學(xué)標(biāo)記，原發(fā)于卵巢的(USCP)WT-1陽性，而原發(fā)于子宮的漿液性癌多數(shù)為陰性，對二者的鑒別有幫助［9］。本組2例子宮漿液性腺癌，主體瘤在子宮，沒有卵巢累及，免疫表型WT-1陰性，與文獻(xiàn)報(bào)道的診斷標(biāo)準(zhǔn)一致。

3.3.4 子宮癌肉瘤與非典型息肉樣腺肌瘤的鑒別

二者同屬于上皮和間葉兩種成分混合的腫瘤。癌肉瘤腺體和間質(zhì)均高度惡性，而非典型息肉樣腺肌瘤腺上皮僅表現(xiàn)為輕到中度非典型性，間質(zhì)成分呈肌纖維瘤樣改變［1］。免疫組織化學(xué)標(biāo)記Ki-67前者高表達(dá)，后者低表達(dá)，有助于鑒別診斷。本組1例EC肉瘤HE形態(tài)顯示高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌和子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤兩種組織成分，Ki-67陽性率高達(dá)60%，確診為EC肉瘤。

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