萘呋胺酯草酸鹽的合成工藝改進(jìn)

蔡亞祥，徐建康，朱國(guó)良，徐明東，車大慶

(浙江九洲藥業(yè)股份有限公司，浙江臺(tái)州318000)

萘呋胺酯(Nafronyl，1)化學(xué)名:3－(1－萘基)－2－四氫糠基丙酸－2－二乙氨基乙酯，是一種血管擴(kuò)張劑［1］。制劑為萘呋胺酯草酸鹽(Nafronyl Oxalate)的消旋體。它具有5－HT2拮抗作用，能抑制血小板凝集和平滑肌收縮，改善血液粘滯度和紅細(xì)胞硬度，因而不僅是腦血管改善藥，更重要的是腦代謝增強(qiáng)劑。

1 合成路線

萘呋胺酯目前的工業(yè)制造方法，存在著生產(chǎn)成本高的缺點(diǎn)，由于四氫呋喃甲基氯活性不夠，僅制備四氫呋喃甲基溴一步就占生產(chǎn)成本的1/3，且合成路線長(zhǎng)。為此有人對(duì)萘呋胺酯1的合成方法進(jìn)行了進(jìn)一步的研究改進(jìn)［2］，設(shè)計(jì)了用糠醛和丙二酸二乙酯縮合氫化引入四氫呋喃甲基的方法，并利用與二乙氨基乙醇酯交換直接引入二乙氨基乙酯，較前縮短了合成路線，其合成路線見圖1。

但該方法仍存在較多弊病:如:化合物8萘甲基四氫呋喃甲基丙二酸二(二乙氨基乙基)酯脫羧反應(yīng)用水量不足和反應(yīng)時(shí)間過短會(huì)使水解不完全，相反則產(chǎn)生過度水解將上一步引入的兩個(gè)二乙氨基乙酯全部解離掉，這樣副反應(yīng)多，反應(yīng)條件不好控制，反應(yīng)終點(diǎn)也不好把握，致使產(chǎn)物純度、收率偏低，最終產(chǎn)品也難以提純。且使用了DMF、異丁基醚等昂貴、回收率低的溶劑，操作繁瑣。尤其是后處理?xiàng)l件苛刻(高真空蒸餾萘呋胺酯時(shí)bp:198～200℃/93.33 Pa)，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

圖1 萘呋胺酯的合成路線

在對(duì)前工藝仔細(xì)研究后，對(duì)其合成路線重新設(shè)計(jì)和改進(jìn)，前兩步仍沿用上述工藝得到化合物6，后幾步合成路線見圖2?？啡?和丙二酸二乙酯4在仲胺催化下進(jìn)行Knoevenagel縮合。所得不飽和化合物呋喃甲基丙二酸二乙酯5經(jīng)Rang Ni催化氫化得到飽和化合物四氫呋喃甲基丙二酸二乙酯6［3］，其與溴甲基萘在溫和條件下可完成烷基化，再水解脫羧得到萘甲基四氫呋喃甲基乙酸10，然后與二乙氨基乙醇酯化得到化合物11萘呋胺酯，最后與草酸成鹽得到目標(biāo)化合物1。從起始原料3合成到萘呋胺酯1總收率在63.6%左右，純度98.5%，大大高于47.5%的文獻(xiàn)收率［3］，也高于文獻(xiàn)的純度(90%)。

圖2 萘呋胺酯草酸鹽的合成

改進(jìn)后的工藝避開了化合物7水解不充分和過度水解的問題;同時(shí)用反應(yīng)活性更高的1－溴甲基萘取代1－氯甲基萘，使反應(yīng)條件更溫和、反應(yīng)速度更快，收率更高;此外，采用酯化的方法在后面引入二乙氨乙基，避開了文獻(xiàn)［2］中萘呋胺酯采用高真空高溫蒸餾提純，使工藝真正具備了的工業(yè)生產(chǎn)可操作性。

2 合成實(shí)驗(yàn)

2.1 儀器 島津UV250紫外分光光度計(jì)，Perkin－Elmer521紅外分光光度計(jì)，CECM21－10J質(zhì)譜儀，Bruker－500核磁共振儀。島津公司GC－14B SHIMADZU，島津公司LC－10AT，YRT熔點(diǎn)儀。

2.2 藥品及試劑 糠醛(AR，北京化學(xué)試劑公司)，丙二酸二乙酯(CP，上?；瘜W(xué)試劑四廠)，溴甲基萘(CP，溧陽市東郊化工廠)，二乙氨基乙醇(CP，上海南翔試劑有限公司)，草酸(AR，上?；瘜W(xué)試劑四廠)。

2.3 制備過程

2.3.1 呋喃甲基丙二酸二乙酯5的制備［4］將115 g(1.2 mol)的糠醛3和160 g(1.0 mol)的丙二酸二乙酯4的混合物，加入600 mL甲苯，在攪拌下加入適量的催化劑(吡啶、二乙胺或其醋酸鹽等)。加熱至回流并蒸出溶劑，分離出水相。甲苯返入反應(yīng)液，水洗所得粗品，濃縮出甲苯后減壓高真空蒸餾(bp:167～169℃/266.64 Pa)，冷卻得淡黃色晶狀產(chǎn)物5約220 g，純度為98%以上(GC)，以丙二酸二乙酯計(jì)收率為90%～95%，mp:36～38℃。

2.3.2 四氫呋喃甲基丙二酸二乙酯6的制備 先將高壓釜抽真空，用氮?dú)庵脫Q，反復(fù)3次，吸入220 g縮合物5和適量催化劑(Pd/C或Raney Ni)，再用氮?dú)鉀_滌反應(yīng)釜2次，充入氫氣3.0 MPa，攪拌下緩慢升溫至80～100℃，保溫2 h后，降溫放料，濾除催化劑，將母液濃縮干后得產(chǎn)物6約220 g，純度為96%以上(GC)，產(chǎn)率為90% ～95%。1H－NMR (CDCl3，TMS)，δ:4.16(4H，q，2COOCH2)，3.78(2H，m，OCH2)3.68(1H，q，O－CH)，3.54(1H，t，CO－CH－CO)，1.5～2.11(6H，m，CH，CH2)，1.24(6H，t，2CH3)。

2.3.3 萘甲基四氫呋喃甲基丙二酸二乙酯9的制備 在反應(yīng)瓶中加入1 000 mL乙醇，投入金屬鈉23 g，待充分溶解后將244 g化合物6加入其中，然后在30℃下滴入221 g溴甲基萘，在25～30℃保溫1.5～2 h，蒸除去乙醇，用二氯甲烷提取后加入水洗，用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層后濃縮至干得黃褐色粘稠液體產(chǎn)物9，純度為大于95%(HPLC)，產(chǎn)率為85%。1H－NMR(CDCl3，TMS)，δ:8.05(1H，d，萘環(huán)－H)，7.75～7.81(2H，m，萘環(huán)－H)，7.34(4H，m，萘環(huán)－H)，3.65～4.20(9H，m，O－CH，萘環(huán)α位H，O－CH2，2COOCH2)，1.44～2.28(6H，m，CH，CH2)，1.10(6H，t，2CH3)。

2.3.4 萘甲基四氫呋喃甲基乙酸10的制備［5］將56 g (0.146 mol)化合物9投入到適量的氫氧化鈉的水溶液中，加熱至洄流1 h后冷卻到室溫，再加入鹽酸調(diào)pH≈3～4，水解液用甲苯提取，所得有機(jī)層常壓帶水后得萘甲基四氫呋喃甲基乙酸10的甲苯溶液，無需濃縮干可直接使用。

2.3.5 萘呋胺酯11的合成［6］在上步10的甲苯溶液中加入二乙氨基乙醇17.1 g，滴入濃硫酸20 g后加熱至洄流1 h，TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，然后再水洗，減壓蒸餾去除甲苯和過量的二乙氨基乙醇?xì)堄辔锛礊榛衔?1萘呋胺酯，粘稠的淡黃色液體約50.5 g，產(chǎn)率約87.5%(兩步合計(jì))，純度為98.5%(歸一法)，(文獻(xiàn):bp:198～200℃/93.33 Pa)。

2.3.6 萘呋胺酯草酸鹽1的合成［7］將上述制備好的40 g萘呋胺酯11(折純0.1 mol)用200 mL丁酮溶解，在0～5℃下滴入12.4 g草酸水合物的50 mL丁酮溶液，滴畢，繼續(xù)攪拌2 h后析出白色沉淀，過濾、洗滌，濾干后得粗品，經(jīng)丁酮重結(jié)晶后得目標(biāo)物1約28 g，mp:109～110℃(文獻(xiàn)［1］108～109℃)。IR(KBr)，ν，(cm－1):3 301，2 801，1 751，1 591，1 286.5 MS－ES(m/z):384［M+H］+。1H－NMR(D2O，TMS)，δ:6.86～7.64(7H，m)，3.63～3.82(2H，m)，3.53 (1H，s)，3.36～3.42(2H，m)，2.40～2.98(7H，m)，2.20 (2H，m)，1.53～1.67(4H，m)，0.94～1.38(2H，m)，0.62～0.72(6H，2s)。含量(元素分析，%)，計(jì)算值 C 65.94、H 7.45，N 2.96;實(shí)測(cè)值C 65.53、H 7.50，N 2.76。

［1］ Marshall S.Pharmaceutical manufacturing encyclopedia［M］.2ed Edition.New Jersey:Noyes Publications，1989:1049－1051.

［2］ 周智明.萘呋胺酯的新法合成［J］.中國(guó)藥物化學(xué)雜志，1997，7(3):205－207.

［3］ 周智明，陳楠.(1－萘甲基)四氫糠基丙二酸二乙酯的新法合成［J］.高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報(bào)，1998，19(12):1979－1981.

［4］ Vladimin V，Antonin Z，Miroslay P，et al.Method of furfuryl idenmalonic acid’s diethyl ester preparation:CS，258293［P］.1988－8－16.

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［6］ 王保仁.有機(jī)合成反應(yīng)(上冊(cè))［M］.北京:科學(xué)出版社，1987:167.

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