乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療進展

夏璐 冀學寧

乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療進展

夏璐①冀學寧②

乳腺癌的新輔助內(nèi)分泌治療是治療激素依賴性乳腺癌的重要手段之一，本文分別對新輔助內(nèi)分泌治療的概括、常用藥物、合理療程及耐藥機制和對策等方面予以歸納。

乳腺癌； 新輔助內(nèi)分泌治療； 耐藥

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，其發(fā)生發(fā)展與內(nèi)分泌的調(diào)控密切相關(guān)。因此，新輔助內(nèi)分泌治療是乳腺癌綜合治療中的重要組成部分。新輔助內(nèi)分泌治療強調(diào)治療在局部治療(手術(shù)或放療)之前，對內(nèi)分泌治療敏感的乳腺癌達到降期的目的，減小腫瘤體積及增加保乳率[1]，對于體內(nèi)已經(jīng)存在的微小轉(zhuǎn)移灶也存在抑制作用[2]。乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療已經(jīng)被證明可以有效地降低激素受體陽性乳腺癌患者的年病死率達31%[3]。

1 新輔助內(nèi)分泌治療的常用藥物

1.1 雌激素受體拮抗劑 三苯氧胺(他莫昔芬，Tamxifen，TAM)是乳腺癌雌激素受體競爭性拮抗劑，是最為常用的內(nèi)分泌治療藥物。TAM是通過與雌激素競爭性地與腫瘤細胞內(nèi)雌激素受體結(jié)合而發(fā)揮其抑制乳腺癌細胞增殖的作用，三苯氧胺聯(lián)合手術(shù)可有效降低乳腺癌的局部復發(fā)率和死亡率。氟維司群是新一代選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，與外源性雌激素競爭結(jié)合雌激素受體，和雌激素受體(ER)親和力較高，同時誘導外源性雌激素與ER復合物的降解，使細胞上的ER下調(diào)，2002年美國FDA批準氟維司群應用于激素受體陽性的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者[4]。

1.2 芳香化酶抑制劑 芳香化酶抑制劑適用于絕經(jīng)后ER和孕激素受體(PR)呈陽性的患者。研究表明，腫瘤細胞芳香酶活性與雌激素水平密切相關(guān)，而芳香化酶抑制劑可通過抑制芳香化酶影響雌激素水平[5]，目前，臨床用藥以來曲唑、阿那曲唑和依西美坦為主。

2 新輔助內(nèi)分泌治療的療程

Krainick-strobel等[6]對33例不宜保乳的乳腺癌(ⅡB-Ⅲ期)患者給予了4~8個月的來曲唑術(shù)前用藥，60%的患者4個月后腫瘤變小，可進行保乳手術(shù)，治療結(jié)束后治療有效率達70%，說明新輔助內(nèi)分泌治療在4個月起效，延長治療時間可使腫瘤縮小，現(xiàn)有的研究未表明確切的用藥持續(xù)時間。

3 新輔助內(nèi)分泌治療的抵抗及對策

3.1 新輔助治療的耐藥機制 (1)ER的結(jié)構(gòu)和功能的異常：①ER的缺失：ER基因的5’端CpG出現(xiàn)甲基化，組蛋白經(jīng)酶HDAC作用的脫乙?；饔迷鰪?，核小體的結(jié)構(gòu)更緊密，限制轉(zhuǎn)錄[7]；②ERα的突變：發(fā)生率低于1%，不是TAM主要的耐藥機制；③ERβ表達異常：在TAM耐藥的乳腺癌細胞中ERβ高表達，也有報道指出低水平的ERβ是TAM耐藥的先兆[8]。(2)核受體調(diào)節(jié)因子和生長因子信號在內(nèi)分泌耐藥中的作用：共同激活因子NCOA與AF2結(jié)合后形成組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(HAT)，后者可加強ER的轉(zhuǎn)錄活性。共同抑制因子NCOR與AF2結(jié)合后形成去乙酰轉(zhuǎn)移酶抑制ER的轉(zhuǎn)錄活性。(3)雌激素的高敏或超敏狀態(tài)：乳腺癌細胞中的相關(guān)途徑信號的激活或過表達使細胞失去了正常存在的內(nèi)分泌治療的反應性，EGFR/Her2等受體生長因子通過激活MAPK和P44/42MAPK途徑誘導ER的AF-1區(qū)的主要位點如Ser118、Ser167磷酸化，對ER敏感的基因表達增加，促進腫瘤細胞增殖，誘導內(nèi)分泌治療耐藥的細胞的生長和增殖。(4)藥物代謝的變化：模擬體內(nèi)對Ais的體外模型，在無雌激素的情況下培養(yǎng)雌激素依賴的ER(+)MCF-7細胞，結(jié)果顯示IGFR1與ER交叉調(diào)節(jié)上調(diào)MAPK和P13K/AKT途徑激活，雌激素依賴的ER(+)MCF-7細胞對雌激素超敏；而細胞低濃度雌激素超敏時，AIs耐藥。(5)抗雌激素藥物耐藥基因1/p130Crk相關(guān)底物蛋白(BCAR1/P130Cas)、細胞角蛋白8(CK8)、乳腺癌耐藥基因(BCRP)高表達。相關(guān)資料顯示，BCR1/P130Cas表達水平越高，腫瘤的惡性程度越高，其高表達與TAM耐藥性密切相關(guān)。CK8和BCRP在乳腺癌的多藥耐藥的表型的形成中起重要作用，共同抑制CK8和BCRP的表達，可有效逆轉(zhuǎn)乳腺癌的多藥耐藥[9]。

3.2 乳腺癌新輔助內(nèi)分泌治療耐藥的對策 (1)內(nèi)分泌治療藥物的序貫或聯(lián)合使用TAM耐藥后，二線AIs或氟維司群有效。AIs耐藥后，氟維司群仍有30%臨床獲益[10]，依西美坦在米區(qū)唑或阿那曲唑一線治療失敗后仍可能有效，當雌激素濃度很低時，TAM主要表現(xiàn)為雌激素樣興奮作用，抑制AIs的雌激素剝奪功能，同時伴有AIs水平下降，故不主張同時應用AIs和TAM[11]。(2)阻斷異常活化的信號轉(zhuǎn)導途徑。內(nèi)分泌治療開始時，TAM/AIs與法尼基轉(zhuǎn)換酶抑制劑(FTIs)結(jié)合抑制細胞生長，促進細胞死亡，而吉非替尼與TAM結(jié)合抑制EGFR、P42/44MAPK活化，延遲TAM耐藥聯(lián)合用藥促抗腫瘤細胞增殖和凋亡的作用優(yōu)于任何一種單藥。內(nèi)分泌治療過程中，在LTED細胞中，吉非替尼和MAPK抑制劑U0126在ERα介導的轉(zhuǎn)錄和生長明顯受到抑制。(3)多靶點聯(lián)合治療。研究發(fā)現(xiàn)，對于耐藥細胞，EGFR/HER-2雙重抑制劑拉帕替尼與TAM聯(lián)合用藥與任何單藥相比可使細胞周期盡快終止[12]。

新輔助內(nèi)分泌治療使不能耐受新輔助化療及一般狀況較差的患者獲益，然而新輔助內(nèi)分泌治療本身也存在一些問題，如藥物的風險、藥物的耐藥等亟待解決[13]。因此，不斷研究完善新輔助內(nèi)分泌治療藥物的耐藥機制及解決辦法將是未來發(fā)展的方向。

[1] Jordan V C. Tamoxifen: a most unlikely pioneering medicine[J]. Nat Rev Drug Discov，2003，2(3):205.

[2] Gradishar W J. Recently initiated studies: neoadjuvant treatments in next century[J]. Semi Oncol，1999，26(1 suppl 3):26.

[3] Valenzuela M， Julian T B. Neo-adjuvant hormonal therapy[J]. Breast J，2008，14(3):279-283.

[4] Bross P F， Baird A， Chen G， et al. Fulvestrant in postmenopausal women with advanced breast cancer[J]. Clin Cancer Res，2003，9(12):4309-4317.

[5] Miller W R， Dixon J M. Local endocrine effects of aromatase inhibitors within the berast[J]. J SteroidBiochem Mol Biol，2001，79(1-5):93.

[6] Krainick-Strobel U E， Lich tenegger W， Wallwiener D， et al. Neoadjuvant let rozole in postmenopausal estrogen and/or progesterone recept or positive breast cancer: a phase Ⅱb/Ⅲ trial to invest igateoptimal duration of preoperative endocrine therapy[J]. BMC Cancer，2008，26(8):62.

[7] Fan J， Yin W J， Lu J S， et al. ER alpha negative breast cancer cells restore response to endocrine therapy by combination treatment with both HDAC inhibitor and DNMT inhibitor[J]. Cancer Res Clin Oncol，2008，134(1):883-890．

[8] Borgquist S， Holm C， Stendahl M， et al. Oestrogen receptors alpha and beta show different associations to clinicopathological parameters and their co-expression might predict a better response to endocrine treatment in breast cancer[J]. J Clin Pathol，2008，61(2):197-203．

[9] 袁翔，程昕，許元富，等．降低細胞膜角蛋白8和乳腺癌耐藥蛋白的表達逆轉(zhuǎn)耐藥性[J]．中國藥理學通報，2009，25(11):1425-1429.

[10] Perey L， Paridaens R， Hawle H. Clinical benefit of fulvestrant in postmenopausal women with advanced breast cancer and primary or acquired resistance to aromatase inhibitors: final results of phase ⅡSwiss Group for Clinical Cancer Research Trial(SAK21/00)[J]. Ann Oncol，2007，18(1):64-69．

[11] Macedo L F， Sabnis G J， Goloubeva O G， et al. Combination of anastrozole with fulvestrant in the intratumoral aromatase xenograft model[J]. Cancer Res，2008，68(9):3516-3522．

[12] Leary A F， Drury S， Detre S， et al. Lapatinib restores hormone sensitity with differential effects on estrogen receptor signaling in cell models of human epidermal growth factor 2-negative breast cancer with acquired endocrine resistance[J]. Clin Cancer Res，2010，16(5):1486-1497．

[13] 林春平.新輔助內(nèi)分泌治療絕經(jīng)后乳腺癌的臨床療效觀察[J].中國醫(yī)學創(chuàng)新，2011，8(16):5-6.

10.3969/j.issn.1674-4985.2012.24.102

①遵義醫(yī)學院 貴州 遵義 563003

②大連大學附屬中山醫(yī)院

冀學寧

2012-06-02) (本文編輯：郎威)