氨溴索的藥理作用及臨床應(yīng)用研究進展

王友俊 張賀功 張靜

鹽酸氨溴索（Ambroxol hydrochloride）是一種較新的多糖纖維分解劑，近年來因其獨特肺功能保護作用而倍受關(guān)注。隨著氨溴索新藥理作用的不斷發(fā)現(xiàn)，它在臨床上得到廣泛應(yīng)用，現(xiàn)就其藥理作用和臨床應(yīng)用綜述如下。

1 氨溴索的藥理作用

1.1 痰液的稀釋與排出 痰液黏度主要是由酸性糖蛋白決定，鹽酸氨溴索屬于多糖纖維分解劑，能夠裂解糖蛋白中的多糖纖維，并作用于呼吸道分泌細胞，抑制酸性蛋白合成，增加漿液分泌，使痰液變稀薄易于排出[1]。同時，氨溴索能夠促進呼吸道纖毛正常功能的恢復(fù)，增加呼吸道自凈作用，降低粘痰對呼吸道壁的粘附，使痰液易于咳出。

1.2 促進肺表面活性物質(zhì)（PS）的合成和釋放 PS是肺泡Ⅱ型細胞產(chǎn)生的磷脂蛋白復(fù)合物，其生理功能主要是：（1）降低肺泡氣-液面表面張力維持肺的功能，保持肺的順應(yīng)性；（2）參與肺的防御功能，增加巨噬細胞向炎癥部位的趨化性使細菌和其他細胞易被吞噬；（3）維持小氣道穩(wěn)定，防止小氣道萎陷和氣體滯留。PS還利于修復(fù)支氣管上皮，改善支氣管粘液纖毛系統(tǒng)的運輸功能，有助于分泌物的排出[2]。氨溴索能促進內(nèi)源性PS的生物合成與釋放，從而改善肺功能，縮短病程，使損傷的肺組織得到較快恢復(fù)。

1.3 抗炎及抗氧化作用 氨溴索抗炎作用主要是減少炎性介質(zhì)的釋放，氨溴索可抑制巨噬細胞等炎性細胞在肺組織的聚集和中性粒細胞反應(yīng)，如呼吸爆發(fā)、溶酶體的釋放作用，還可以減少體內(nèi)細胞因子及花生四烯酸代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生，減弱炎癥反應(yīng)。氨溴索抑制機體炎癥反應(yīng)的多種機制尚未完全闡明，但抗氧化作用是其重要的機制之一。在許多肺部疾病的發(fā)病中，由外部或者內(nèi)部刺激產(chǎn)生的反應(yīng)性自由氧基團都起到重要的作用。在正常情況下，肺的抗氧化能力與機體自由氧基團的產(chǎn)生之間保持動態(tài)平衡。當(dāng)組織細胞中的反應(yīng)性自由氧基團較多，氧化產(chǎn)物過多時，組織細胞內(nèi)多種酶的活性將受到損害，從而引發(fā)疾病的產(chǎn)生。Gillissen等[3]探討了氨溴索的體外抗氧化活性，發(fā)現(xiàn)由酵母多糖激活的單核細胞及多形核細胞產(chǎn)生的炎性產(chǎn)物可以被氨溴索清除，對并且抗氧化作用與時間成正比。有研究證實氨溴索可顯著增加谷胱甘肽（GSH）含量、超氧化物歧化酶活性（SOD）及總抗氧化能力（TAO）水平，在炎性反應(yīng)中，中性粒細胞及巨噬細胞將會釋放大量超氧陰離子、羥自由基和次氯酸等，導(dǎo)致氣道炎癥的形成。氨溴索的這一作用可以有效減弱支氣管粘膜損害和高反應(yīng)性，刺激PS的分泌，減少炎性介質(zhì)的釋放及氧化物產(chǎn)生的其他不良反應(yīng)[4]。

2 氨溴索的臨床應(yīng)用

2.1 氨溴索在呼吸系統(tǒng)的應(yīng)用 氨溴索在常見呼吸道疾病治療中應(yīng)用廣泛，它毒性低，祛痰和改善肺功能作用強，臨床療效及安全性已得到臨床證實。隨著近年來研究的不斷深入，氨溴索在產(chǎn)、兒科肺部疾病的治療，慢性阻塞性肺?。–OPD）及危重患者術(shù)后肺部并發(fā)癥的預(yù)防中的逐漸受到重視。例如，氨溴索是輔佐治療嬰幼兒肺炎的常規(guī)用藥，它可以抑制中性粒細胞活化和溶菌酶的釋放，減輕肺部炎癥反應(yīng)[5]。新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）是由于新生兒肺部發(fā)育不成熟，分泌及貯存的PS缺乏所造成。國內(nèi)外大量的文獻報道，氨溴索具有促進PS的合成分泌，增強肺泡的功能，減輕過度炎性反應(yīng)，同時促進新生兒肺泡發(fā)育成熟，對預(yù)防及治療NRDS有較好療效[6]。氨溴索的抗炎抗氧化及增加纖毛運動等藥理作用，對COPD的治療及預(yù)防發(fā)揮重要作用。

2.2 與其他藥物的協(xié)同作用 有研究證實，氨溴索與抗菌素一起服用有協(xié)同作用，可以提高抗生素在肺組織中的局部濃度，從而使抗生素的藥效得到進一步提高。劉松青等[7]通過高效液相色譜法測定氨溴索與頭孢克肟合用后支氣管肺泡灌洗液中頭孢克肟的濃度，發(fā)現(xiàn)氨溴索能夠增加頭孢克肟對肺組織穿透性，提高該抗生素在肺內(nèi)的濃度。這一協(xié)同作用有利于縮短患者病程，減少抗生素的用藥時間[8]。同時，有研究認為氨溴索可以與β2-受體激動劑、茶堿等擴張支氣管藥物一起服用有協(xié)同作用。

2.3 氨溴索在心內(nèi)直視術(shù)后的作用 心內(nèi)直視術(shù)后引起呼吸道并發(fā)癥的原因是多方面的。術(shù)前心臟的病變可致不同程度肺實質(zhì)損害，更值得注意的是術(shù)后體外循環(huán)觸發(fā)的炎癥反應(yīng)，補體的化學(xué)趨化作用、內(nèi)毒素、某些細胞因子及缺血再灌注能使中性粒細胞等在肺部聚集，并激活中性粒細胞而誘發(fā)肺損傷。肺經(jīng)過胸外科術(shù)后的缺血再灌注，肺泡的毛細血管膜透性增高使組織液在肺泡內(nèi)聚集，PS消耗增加。同時中性粒細胞和血小板被激活，釋放大量炎癥介質(zhì)，損傷肺泡和血管內(nèi)皮細胞，導(dǎo)致PS合成釋放減少。氨溴索能促進術(shù)后PS的合成與分泌，抑制中性粒細胞的活化反應(yīng)，減少肺泡血管內(nèi)皮細胞的損傷。

2.4 氨溴索在其他方面的作用 有研究指出分泌性中耳炎的發(fā)生與咽鼓管表面活性物質(zhì)減少密切相關(guān)[9]。Van Heerbeek等[10]報道，鼻咽部、咽鼓管等也有類似肺泡表面活性物質(zhì)分泌，咽鼓管表面活性物質(zhì)合成與分泌的增加，可使咽鼓管的開張壓力改變，提高上皮纖毛運動頻率，促進中耳分泌物的排出。在使用氨溴索后，煙鼓管的表面和肺泡表面一樣均有一層磷脂混合物所覆蓋，表明氨溴索可以增加咽鼓管的表面和肺泡表面的活性物質(zhì)的分泌從而發(fā)揮治療分泌性中耳炎的作用；在重型顱腦損傷患者中，肺部感染發(fā)生率在24.3%～67.4%，張光強等[11]采用隨機分組對照方法進行療效對比研究，結(jié)果顯示鹽酸氨溴索因其顯著的藥理作用對延緩肺功能損害、降低肺部感染率及死亡率有顯著療效；費剛等[12]報道氨溴索在慢性鼻竇炎功能性內(nèi)窺鏡治療中臨床驗證效果明確，能明顯改善鼻部癥狀，為治療慢性鼻竇炎提供輔助作用。

3 氨溴索注射劑的配伍禁忌

近年來，在臨床應(yīng)用中關(guān)于氨溴索注射劑配伍禁忌的報道很多，成為臨床應(yīng)用中一個重要的風(fēng)險因素。因此，分析配伍禁忌產(chǎn)生的原因，對臨床合理用藥和藥品應(yīng)用的安全性都具有重要的意義。鹽酸氨溴索注射液pH值為5.0，因此，當(dāng)氨溴索注射液與其他pH值>6.3的溶液混合時或溶媒選用不對時會破壞藥物穩(wěn)定性，導(dǎo)致析出氨溴索游離堿或絡(luò)合物沉淀。臨床上常見的與氨溴索注射劑配伍出現(xiàn)白色沉淀的藥物主要有：（1）青霉素類，如阿莫西林克拉維酸鉀、美洛西林；（2）頭孢菌素類，如頭孢哌酮鈉、頭孢唑林鈉、頭孢他啶、頭孢曲松鈉頭孢吡肟等；其他如環(huán)丙沙星注射液、甲潑尼琥珀酸鈉、鹽酸多巴酚丁胺等與氨溴索也存在配伍禁忌[13]。另外，聯(lián)合用藥增加輸液中不溶性的微粒也是臨床上配伍禁忌產(chǎn)生的原因之一，氨溴索與中成藥制劑如喜炎平（穿心蓮內(nèi)酯）、注射用炎琥寧、魚腥草注射液及丹參等聯(lián)用出現(xiàn)渾濁或者絮狀白色沉淀[14]。這是由于中藥經(jīng)植物提取、精制而得存在著去除不完全的雜質(zhì)，雜質(zhì)的溶解度隨溶媒改變而大量析出[15]。因此，鹽酸氨溴索注射液在臨床應(yīng)用應(yīng)忌與堿性藥物、中藥注射液配伍使用。

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