黃酮類稀土金屬配合物的研究進展

張齊雄 施倫勇 劉衍季 曹 蓓

西南大學(xué)藥學(xué)院2009級藥學(xué)專業(yè)，重慶 400715

黃酮類稀土金屬配合物的研究進展

張齊雄 施倫勇 劉衍季 曹 蓓

西南大學(xué)藥學(xué)院2009級藥學(xué)專業(yè)，重慶 400715

黃酮類化合物是一類重要的中藥有效成分，現(xiàn)代研究表明稀土金屬在生物醫(yī)藥領(lǐng)域也有很大的應(yīng)用前景。稀土配合物的合成主要是集中在將具有特定生物活性的配體與稀土離子配合，以期達到更好的生物活性?，F(xiàn)對近年來黃酮類稀土金屬配合物的合成方法和生物活性進行綜述，為今后的黃酮類稀土金屬配合物的深入研究提供理論支持。

黃酮類；稀土金屬；配合物；合成；生物活性

黃酮類化合物是廣泛存在于自然界的一大類化合物，具有抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗自由基、抗炎、抗過敏和解痙等多種生物活性[1-3]。黃酮結(jié)構(gòu)中的超離域度、大π鍵共軛體系、孤對電子的氧原子以及空間結(jié)構(gòu)都有利于配合物的形成。稀土金屬也具有抗癌、抗炎、殺菌、鎮(zhèn)痛、治燒傷等生物活性[4-5]，且稀土金屬離子具有空軌道，可接受黃酮類配體提供的電子對，從而形成配合物。黃酮類化合物主要有黃酮類，黃酮醇類，異黃酮類、其他黃酮類等。本研究主要結(jié)合文獻對黃酮類稀土金屬配合物的合成與生物活性進行匯總。

1 研究概況

對黃酮類稀土金屬配合物的大量研究主要集中在二氫黃酮類（柚皮素），黃酮醇類配體（蘆丁、槲皮素、桑色素），黃酮苷類（黃芩苷、橙皮苷）。而與黃酮類配合的稀土金屬(Ⅲ)則主要集中在鑭（La）、鈧（Sc）、釔（Y）、鐿（Yb）、鈰（Ce）、鋱（Tb）、銪（Eu）、鐠（Pr）、釤（Sm）、釹（Nd）、釓（Gd）、鏑（Dy）。黃酮類化合物與稀土金屬配位可以發(fā)生在以下3個部位：（1）3位羥基與鄰位羰基；（2）4位羰基與5位羥基；（3）B環(huán)中的兩個鄰羥基。對于生物活性研究，大都集中在抗菌、抗炎抗過敏、清除自由基、抗腫瘤等方面。

2 黃酮類稀土配合物合成與表征

2.1 二氫黃酮類稀土配合物的合成與表征

王慧玲[6]用稀土硝酸鹽合成得到了柚皮素與La、Dy、Sm、Eu的配合物，并通過元素分析及摩爾電導(dǎo)率、1H-NMR譜、紅外光譜、熱重分析等方法推斷了4種配合物的分子式和結(jié)構(gòu)式，結(jié)果表明4種配合物均為2︰1配合，且配合物中均含有2分子的配位水，n 分子的結(jié)晶水（Dy、Sm，n=1；La、Eu，n=2.5，0.5）。

2.2 黃酮醇類稀土配合物的合成與表征

吳錦秀等[7]合成了蘆丁-La、蘆丁-Pr、蘆丁-Gd、蘆丁-Dy 4種蘆丁稀土配合物，并通過紅外光譜、元素分析、熱重-差熱分析和摩爾電導(dǎo)率等方法對其進行了表征，4種稀土蘆丁配合物 NamRELCln·6H2O（L=C27H29O16，RE=La、Pr，n=10，m=8；RE=GD，n=7，m=5；RE=Dy，n=5，m=3）；丁冶春等[8]合成了稀土離子Tb的蘆丁配合物，通過元素分析、核磁共振氫譜、摩爾電導(dǎo)、紅外光譜、紫外光譜，確定了配合物的組成和結(jié)構(gòu)，結(jié)果表明，配合物的組成為Na5TbLCl7·6H2O（L=C27H29O16）。

董樹國等[9]將氯化鑭與槲皮素以固定摩爾比例1︰3，在80℃、pH 9條件下反應(yīng)5 h成功得到槲皮素-La配合物，并利用紫外可見光譜、紅外光譜對槲皮素-La配合物的配位位置做出了判斷；劉海燕等[10]在無水乙醇、pH 7條件下合成得到了Eu的槲皮素配合物，同樣對其紅外光譜、紫外光譜、熒光光譜進行了研究，但兩人都未能對其絡(luò)合比例進行確定，故未能得到配合物的結(jié)構(gòu)式；丁冶春等[11]合成了稀土離子Pr、Tb的槲皮素配合物，通過元素分析、質(zhì)譜、摩爾電導(dǎo)、紅外光譜、紫外光譜確定了配合物的組成和結(jié)構(gòu)，結(jié)果表明，配合物的組成分別為 PrC15H8O7Cl10·6H2O、TbC15H8O7Cl2·6H2O；周晶等[12]采用金屬醋酸鹽和槲皮素在醋酸鈉、無水乙醇條件下得到黃色粉末的槲皮素-Sc配合物，由元素分析、熱分析以及紅外光譜數(shù)據(jù)可以確定配合物的化學(xué)組成分別為ScL3·6H2O。

關(guān)于桑色素與稀土金屬離子配合物的報道較少，1993年張金桐等[13]用乙醇溶解桑色素后，按Ln︰Morin=1︰2的摩爾比混合，在吡啶環(huán)境中反應(yīng)2 h，加水加熱，變清后，靜置3～4 d得到桑色素稀土配合物，在通過紅外光譜、紫外光譜、核磁共振譜、螢光光譜、差熱-熱重分析、X射線四圓衍射和摩爾電導(dǎo)等手段對配合物進行了表征。結(jié)合元素分析數(shù)據(jù)確定其化學(xué)組成為 Ln（C15H10O7）2Cl3（Ln=La，Ce，Pr，Nd，Eu）。配合反應(yīng)均發(fā)生在桑色素的5OH和4CO之間，Cl-也在配位內(nèi)界。

而Elzbieta Woznicka等[14]用乙醇加熱溶解桑色素，加入稀土的氯化物或硝酸化物后，采用甲醇︰水（1︰1），用NaOH調(diào)節(jié) pH 4～5，60℃反應(yīng) 1 h，得到 Ln（C15H9O7）3·nH2O（Ln=La，Sm，Gd，n=6；Ln=Ce，Pr，Nd，Eu，n=8），并通過紫外光譜、紅外光譜、核磁共振、質(zhì)譜、元素分析等方法確定了這7個桑色素與稀土金屬的配合物結(jié)構(gòu)式，發(fā)現(xiàn)桑色素與La，Pr，Nd，Sm，Eu的配合物位置發(fā)生在桑色素上的3OH和4CO之間，而Ce和Gd配合物則是發(fā)生在5OH和4CO之間。7種配合物均含有結(jié)晶水，則是與桑色素中的羥基形成氫鍵結(jié)合上去。

2.3 黃酮苷類稀土配合物的合成與表征

天然黃酮類化合物多以苷類形式存在，而關(guān)于黃酮苷類稀土金屬配合物的報道非常少，主要集中在O-苷類。王學(xué)軍等[15]將黃芩苷溶解于吡啶中，加入 Y（NO3）3·6H2O，Ce（NO3）3·6H2O，得到的產(chǎn)物通過紅外光譜確定了配合反應(yīng)發(fā)生在4CO和5OH之間，由元素分析儀和EDTA滴定法測定出產(chǎn)物的分子量，從而得到產(chǎn)物結(jié)構(gòu)式。在相同的條件下將黃芩苷和其它稀土元素如鑭、鐿、釹、鐠、釤等發(fā)生反應(yīng)，但是從目標(biāo)產(chǎn)物的紅外、紫外光譜和元素分析中未發(fā)現(xiàn)特征的變化，所以未能得到黃芩苷和這些稀土元素的配合物。

張力等[16]采用堿提酸沉法從桔子皮中提取橙皮苷，并以橙皮苷化合物為配體與La3+配位，合成出橙皮苷-La配合物。利用紅外光譜儀（KBr壓片），對橙皮苷及其配合物進行了結(jié)構(gòu)表征。同樣，其紅外數(shù)據(jù)只能提供出金屬配合位置4CO和5OH，作者未對配合物的分子量及其結(jié)構(gòu)式進行有效的測定。李英杰[17]對合成得到的橙皮苷-Yb和橙皮苷-Nb進行了紅外測定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)仍是在4CO和5OH之間發(fā)生配位反應(yīng)。

上述研究說明，4CO和5OH，4CO和3OH是黃酮類稀土金屬離子發(fā)生配位的主要位置，原因是4位羰基氧具有很強的配位能力，依據(jù)具體反應(yīng)條件決定是與5OH還是與3OH進行配位反應(yīng)；另外，反應(yīng)條件的專屬性使得稀土金屬離子與黃酮類化合物的配位反應(yīng)呈現(xiàn)不規(guī)則性。上述結(jié)果的不同，說明了反應(yīng)條件是影響黃酮類與稀土金屬的配位反應(yīng)的主要因素，這也從另一個方面說明了黃酮類稀土金屬配合物的多樣性和研究的必要性。

3 黃酮類稀土配合物生物活性的研究進展

黃酮類化合物分子中心的α、β不飽和吡喃酮是其具有各種生物活性的關(guān)鍵，C7位羥基糖苷化和C2、C3位雙鍵氫化則會引起黃酮類化合物的生物活性降低，A、B、C 三環(huán)的各種取代基則決定了其特定的藥理活性[18-20]，到目前為止，人們對黃酮類化合物的構(gòu)效關(guān)系進行了較系統(tǒng)性研究，而對于黃酮類稀土金屬配合物的生物活性研究報道較少，現(xiàn)綜述如下。

3.1 抗菌活性

由吳錦繡等[7]對 La，Pr，Sm，Eu，Gd，Dy稀土蘆丁配合物的抑菌實驗得到這六種配合物具有選擇性抗菌活性，而且大大優(yōu)于單獨的稀土氯化物和蘆丁，并在無機稀土離子抑菌無效的低濃度時亦有效，這一點也和文獻[21]相符合，可能原因是配合物一方面可以和菌的轉(zhuǎn)移核糖核酸（tRNA）中的磷?；I合[22]，抑制其核酸酶；另外一方面配合物的分子量和共軛效應(yīng)增強后，脂溶性增強，穿膜能力增強使得生物生長代謝所需的關(guān)鍵成分流失。

3.2 抗炎抗過敏活性

關(guān)于黃酮類化合物抗炎抗過敏活性的報道較多，初步探究發(fā)現(xiàn)黃酮類化合物的親脂性可抑制脂氧化酶，是抗氧化必需的[23]。而黃酮類稀土金屬配合物由于金屬的吸電子能力，使得配體的電子云發(fā)生改變，親脂性增強使得稀土配合物的抗菌活性強于黃酮類化合物。

高水花等[24]合成得到La，Nd，Sm，Gd的4種蘆?。≧utin）稀土配合物，并通過小鼠扭體測試法和小鼠耳廓腫脹法對鎮(zhèn)痛、抗炎作用進行了初步的研究，發(fā)現(xiàn)蘆丁與稀土元素形成配合物后，其鎮(zhèn)痛作用明顯增強，抗炎作用則是Rutin-Nd組＞Rutin-Gd組＞Rutin-Sm組＞Rutin-La組。另有王君等[25]合成了槲皮素的11種稀土配合物，實驗結(jié)果表明，配合物的抗炎活性大大優(yōu)于配體槲皮素。

鎮(zhèn)痛活性增強原因可能是稀土元素和鈣競爭生物大分子結(jié)合位點；抗炎活性的增強，可能是改變了蘆丁在體內(nèi)的活性，大大提高了蘆丁的被吸收能力，抗炎性增強，反之，槲皮素的吸收又促進了稀土離子的抗炎性，從而保持了較強的抗炎活性[26]，但具體機制有待進一步研究。

3.3 清除自由基的作用

超氧離子是人體內(nèi)的氧代謝產(chǎn)物，它在體內(nèi)過量積累會引發(fā)許多疾病。超氧化物歧化酶（SOD）對超氧離子有催化歧化作用，以此來維持機體的正常運行；而通過對配體的修飾、改造可以合成出與天然酶活性中心結(jié)構(gòu)相似的模擬化合物，用來模擬酶的結(jié)構(gòu)和功能。

在對于黃酮類稀土金屬配合物清除自由基的作用方面，汪寶堆[27]將合成得到柚皮素與La、Dy、Sm、Eu的配合物進行了抗超氧自由基、抗羥基自由基活性的研究，隨著濃度的增大，配體及配合物對O2-、OH的清除能力逐漸加強，但清除能力的增加程度越來越小。

3.4 抗腫瘤活性

許多研究都表明，黃酮類化合物與稀土金屬同樣具有抗腫瘤活性。黃酮類金屬配合物的抗腫瘤有兩種機制：（1）黃酮類金屬配合物與其他抗癌金屬配合物相似，可通過插入到DNA的堿基對之間，破壞其堿基堆積力，影響DNA分子的內(nèi)部構(gòu)型，抑制DNA分子的進一步遺傳和復(fù)制[28-31]；（2）黃酮類對金屬離子的螯合作用以及黃酮類金屬配合物的清除自由基的能力，有助于保護DNA免收自由基的破壞[32]。

譚君[33]研究認(rèn)為，槲皮素與稀土元素配合物能誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，抑制Survivin蛋白表達，激活Caspase-3的活性。宋玉民[34]研究發(fā)現(xiàn)稀土蘆丁配合物能與人血清白蛋白（HAS）和牛血清白蛋白（BSA）結(jié)合形成新的復(fù)合物，配合物與肽鏈之間主要通過氫鍵和范德華力形成配位鍵，使蛋白質(zhì)肽鏈先伸展后收縮，說明稀土黃酮類稀土金屬配合物對白蛋白的構(gòu)象和分子能級都有明確的作用，從而起到一定的抗腫瘤作用。

4 展望

一方面據(jù)國外研究[35-37]，黃酮和異黃酮類化合物在防治骨質(zhì)疏松癥方面有直接或間接的作用，另一方面有報道稱稀土離子有可能通過對導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的兩種主要細胞：成骨細胞和破骨細胞的分化以及功能表達的影響來干預(yù)骨細胞的功能以及骨重建過程[38]?；谝陨戏治觯瑢⒕哂锌构琴|(zhì)疏松作用的黃酮以及異黃酮類化合物與稀土離子組裝成配合物，并做出該方面的研究，這將打破黃酮類稀土金屬配合物僅作用于抗菌抗腫瘤等方面的局限性，開拓黃酮類稀土配合物用于防治骨質(zhì)疏松癥的新領(lǐng)域。

雖然我國作為利用中藥最為廣泛的國家和世界公認(rèn)的“稀土王國”，但我國近年來有關(guān)的文獻特別是在黃酮類稀土金屬配合物確切的分子結(jié)構(gòu)、藥代動力學(xué)等方面鮮見報道，配合物的藥理活性研究只是一些初步結(jié)果，動物整體、分子水平特別是基因水平幾乎是空白。相信對黃酮類稀土金屬配合物，甚至整個中藥有效成分的金屬配合物加以更深層次的研究，將對中藥新藥開發(fā)、中醫(yī)藥現(xiàn)代化以及稀土的醫(yī)學(xué)開發(fā)利用產(chǎn)生深遠的影響。

[1] Calgarotto A K，Miotto S，Honorio K M，et al.A multivariate study on flavonoid compounds scavenging the peroxynitrite free radical[J].J Mol Struct，2007，808（1-3）：25-33.

[2] Süzge?-Sel?uk S，Birteks?z A S.Flavonoids of Helichrysum chasmolycicum and its antioxidant and antimicrobial activities[J].S Afr J Bot，2011，77（1）：170-174.

[3] Hollman P.C.H，Katan M.B.Dietary Flavonoids:Intake,Health Effects and Bioavailability[J].Food Chem Toxicol，1999，37（9-10）：937-942.

[4] 張金超，楊夢蘇.稀土配合物藥物研究進展[J].稀有金屬，2005，29（6）：919-926.

[5] 紀(jì)云晶，王宗惠，賈建林.稀土與腫瘤關(guān)系的探討[J].衛(wèi)生毒理學(xué)雜志，1994，8（3）：164-170.

[6] 王慧玲.黃酮、黃酮類希夫堿配合物的合成、表征、抗氧化活性及與DNA結(jié)合的研究[D].蘭州：蘭州大學(xué).2007.

[7] 吳錦繡，宋玉民，宋小利，等.稀土蘆丁配合物的合成、表征及熒光性質(zhì)和抑菌活性的研究[J].化學(xué)研究與應(yīng)用，2007，19（2）：155-160.

[8] 丁冶春，夏侯國論，王家智，等.稀土蘆丁配合物的合成、表征及抗腫瘤活性研究 [J].光譜實驗室，2011，28（2）：614-617．

[9] 董樹國，王曉麗.槲皮素-鑭配合物的合成與光譜表征[J].吉林醫(yī)藥學(xué)院學(xué)報，2010，31（1）：11-13.

[10] 劉海燕，張云杰，趙志宇.槲皮素銪稀土配合物合成及性質(zhì)的研究[J].科技創(chuàng)新導(dǎo)報，2008，25（9）：14-15.

[11] 丁冶春，夏侯國論，范小娜，等.稀土槲皮素配合物的合成、表征及抗腫瘤活性 [J].光譜實驗室，2011，28（4）：1680-1683.

[12] 周晶，王進義，唐寧.槲皮素與金屬Cd（Ⅱ） Sc（Ⅲ）配合物的合成及抗氧性研究[J].蘭州大學(xué)學(xué)報：自然科學(xué)版，2001，37（1）：123-125.

[13] 張金桐，翟仁通.稀土-桑色素配合物的研究[J].中國稀土學(xué)報，1993，11（3）：214-217.

[14] Elzbieta Woznicka，Maria Kopacz，Micha? Umbreit，et al.New complexes of La（III），Ce（III），Pr（III），Nd（III），Sm（III），Eu（III）and Gd（III）ions with morin[J].Journal of Inorganic Biochemistry，2007，101（5）：774-782.

[15] 王學(xué)軍，劉雄，劉峰林.黃芩苷稀土配合物的合成與表征[J].中醫(yī)藥學(xué)報，2009，37（5）：66-67.

[16] 張力，包玉敏，張亞男.橙皮苷-鑭配合物的合成[J].光譜實驗室，2010，27（5）：1997-1999.

[17] 李英杰.橙皮苷提取、分離及其釹、鐿稀土金屬配合物合成[D].內(nèi)蒙古：內(nèi)蒙古民族大學(xué).2009.

[18] Sartor L，Pezzato E，Deilaica I，et al.Inhibitor of matrixproteases by polyphenols：chemical insights for anti-inflammatory and anti-invasion drug design[J].Biochem Pharmacol，2002，64（2）：229-237.

[19] 李榮，李俊.黃酮類化合物藥理活性及其構(gòu)效關(guān)系研究進展[J].安徽醫(yī)藥，2005，9（7）：481-483.

[20] HU CH. Antioxidative property of fiavonoid[J].China Oils andFats，1996，21（4）：18-21.

[21] 倪嘉纘.稀土生物無機化學(xué)[M].北京：科學(xué)出版社，1995：42-45.

[22] 楊小飛，何其莊，賀香紅，等.稀土三元配合物的低熱固相合成、表征及抑菌活性研究[J].化學(xué)通報，2004（9）：689-694.

[23] 朱曉薇.國外抗炎植物藥研究進展[J].國外醫(yī)藥：植物藥分冊，1998，13（2）：51-59.

[24] 高水花，袁玉軍，單振武.蘆丁稀土配合物的合成及藥效學(xué)初步研究[J].齊魯藥事，2004，23（8）：51-53.

[25] 王君，宋玉林，段并林，等.稀土與櫟精的配合物及其抗炎性[J].中國稀土學(xué)報，1990，8（4）：366-367.

[26] 張振學(xué)，等.黃酮金屬絡(luò)合物作為潛在藥物的研制與開發(fā)[J].中草藥，1996，27（3）：179-188.

[27] 汪寶堆.黃酮類希夫堿配合物的合成、表征、抗氧化、細胞毒素活性及與DNA結(jié)合的研究[D].蘭州：蘭州大學(xué)，2005.

[28] ZHOU J，WANG L F，WANG J Y，et al.Antioxidative and anti-tumolly activities of solid quercetin metal（II）complexes[J].Transi Meta Chem，2001，26：57-63.

[29] ZHOU J，WANG L F，WANG J Y，et a1.Synthesis，characterization，antioxidative and antitumour activities of solid quercetin rare earth（Ⅲ）complexes[J].J Inorg Biochem，2001，83：41-48.

[30] ZHOU J，WANG J Y，GONG G Q，et al.Interaction of copper（II）-quercetin complexes with DNA[J].J Lanzhou Univ（Nat Sci Ed）（蘭州大學(xué)學(xué)報：自然科學(xué)版），2000，36：131-133.

[31] 郭金保.藥用植物活性成分黃酮類化合物與核酸作用機制的研究[D].南昌：南昌大學(xué).2008.

[32] Yamashita N，Tanemura H，Kawanishi S.Mechanism of oxidative DNA damage induced by cluercetin in the presence of Cu（Ⅱ）[J].Mutat Res，1999，425（1）：107-115.

[33] 譚君，王伯初，祝連彩，等.具有細胞凋亡誘導(dǎo)效應(yīng)的槲皮素類及其糖苷化合物的金屬配合物：CN，101220014A[P].2008，07，16.

[34] 宋玉民，吳錦繡.稀土蘆丁配合物的合成、表征及與血清白蛋白的相互作用 [J].無機化學(xué)學(xué)報，2006，22（12）：2165-2172.

[35] Wattel A，Kamel S，Mentaverri R， et al. Potent inhibitory effect of naturally occurring flavonoids quercetin and kaempferol on in vitro osteoclastic bone resorption[J].Biochem. Pharmacology，2003，65（1）：35-42.

[36] Wattel A， Kamel S，Prouillet C，et al. Flavonid quercetin decreases osteoclastic differentiation induced by RANKI via a mechanism involving NFkB and AP-1[J].J. Cellular Biochem，2004，92（2）：285-295.

[37] Prouillet C，Maziere J C，Maziere C，et al.Stimulatory effect of naturally occurring flavonols and kaempferof on alkaline phosphatase activity in MG-63 human osteoblasts through ERK and estrogen receptor pathway[J].Biochem.Pharmacology， 2004，67（7）：1307.

[38] 張金超，許善錦，王夔，等. 稀土離子對體外兔成熟破骨細胞骨吸收功能的影響 [J].科學(xué)通報，2003，48（16）：1767.

Research progress on flavonoids rare-earth metal compound

ZHANG Qixiong SHI Lunyong LIU Yanji CAO Bei
College of Pharmaceutical Sciences, Southwest University, Chongqing 400715,China

The flavonoids are important kinds of effective components of traditional Ch inese medicine, rare-earth metal also have a huge application prospect of the biological medicine field. In order to improve the bioactivities and decrease the inorganic metal salt's toxicity, a major method is synthesizing the compounds of rare-earth ions with flavonoids which have particular bioactivities.This paper overviews the research of synthesis and bioactivity of flavonoids rare-earth metal compounds， to offer some reference for further study of this kind of compounds.

Flavonoids;Rare-earth metal;Complex;Synthesis;Bioactivity

O614.33

A

2095-0616（2012）07-54-04

西南大學(xué)本科生科技創(chuàng)新基金重點項目（1129001）。

2012-03-09）